用于制备交联的透明质酸产物的方法技术

技术编号:13116755 阅读:133 留言:0更新日期:2016-04-06 08:17
通过制造方法提供透明质酸(HA)的有效交联。在该方法中,HA通过在水溶液中开始交联被活化。未反应的交联剂从活化的HA中被除去。活化的HA的交联在不添加任何另外的交联剂下,在液体沉淀介质和沉淀形式的活化的HA的悬浮液中被完成。获得的交联的HA产物展示高的有效交联剂比和其他有利的性质,使得产物可用作植入物以及可用于医学和整容手术中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及多糖的领域。更具体地,本专利技术涉及将透明质酸(HA)交联和制造交联的HA产物的新的方法。专利技术背景用于医学用途的最广泛使用的生物相容聚合物中的一种是透明质酸(HA)。它是天然存在的多糖,属于糖胺多糖(GAG)的组。HA和其他GAG是带有阴性电荷的杂多糖链,其具有吸收大量水的能力。HA和衍生自HA的产物在生物医学领域和整容领域中被广泛地使用,例如在粘性手术期间和作为皮肤填充剂。吸水凝胶或水凝胶广泛地被用于生物医学领域。它们通常通过使聚合物化学交联成无限网络来制备。尽管天然的HA和某些交联的HA产物吸收水直到它们完全被溶解,然而交联的HA凝胶通常吸收某些量的水直到它们被饱和,即它们具有有限的液体保持能力或溶胀度。因为在大部分活的有机体中,HA除了其分子量之外以相同的化学结构存在,所以它给出最少的反应并且允许高级的医学用途。HA分子的交联和/或其他改性是改进其体内耐降解性或耐久性所必需的。此外,这样的改性影响HA分子的液体保持能力。作为其结果,HA已经是许多改性尝试的主题。当从生物相容的聚合物制备凝胶时,有利地是确保低的交联度以便保持高的生物相容性。然而,常需要更致密的凝胶以具有合适的生物医学效果,并且在这样的情况下生物相容性将常被损失。涉及植入物的一些已知的软组织填充治疗偶尔遭受植入物或其部分从合意的治疗部位移开的缺点。WO87/07898公开用于制备HA膜的方法。应避免任何凝胶形成直到交联步骤,其包括将环氧活化的HA的水溶液干燥成膜。在该方法中固有的是在交联步骤中的所有其他组分必须是挥发性的。WO2004/092223公开在大体上不除去环氧化物下,通过干燥HA和环氧化物交联剂的混合物产生交联的HA凝胶的方法。同样地,WO2011/109129和WO2011/109130公开在交联剂的存在下在非变性条件下通过干燥HA产生HA线状物的工艺。US5,827,937公开用于制备具有高的交联度的多糖的工艺。WO00/046253公开包括两种类型的交联步骤的方法,每一种均在交联剂的存在下,用于提高HA的交联度。US2007/0066816公开用于制备双交联的HA的工艺,其包括在两个步骤中分别用环氧化物和碳化二亚胺交联HA底物。US6,852,255公开包括交联HA的水溶液随后使交联的HA成型的方法,使交联的HA成型例如通过有机溶剂的添加以沉淀交联的HA。US4,716,224涉及用于产生对酶分解具有提高的抵抗性的交联的HA的方法。它提及HA可以在交联剂的添加之前被沉淀。KR2007/0004159公开通过使HA在固相中经受在有机溶剂中的交联剂来制备交联的HA的方法。EP2199308涉及通过在交联剂的添加之前将HA粉末分散在含水乙醇中产生交联的HA的方法。US6,921,819公开用于交联HA的方法,其中将多官能交联剂在其水合期间与固态的HA反应。尽管本领域中的这些进展,然而仍旧需要制造具有合适的液体保持能力和降解分布,但又具有保留的生物相容性的交联的HA产物的可选的方法。特别地,合意的是,使获得具有合意的凝胶强度(例如其可以作为液体保持能力被测量)的HA凝胶产物所需要的改性度最小化。专利技术概述本专利技术的目的是提供用于制造交联的透明质酸(HA)产物的新的方法,其满足以下要求的一个或更多个:-交联剂的低的并入-有限的副反应,例如与周围介质和卤化物离子的有限的副反应-受控的反应条件-良好的工艺重复性-适于按比例放大至工业工艺-有限的总工艺时间-足够的凝胶强度以抵抗植入时的变形和移动-允许在方法步骤中使用多种类型的剂(例如,缓冲剂、碱、酸、盐)。为实现由本说明书明显的这些目标和/或其他目标,已经意识到,本专利技术的潜在目的是提供用于制造交联的HA产物的方法,该交联的HA产物具有低的至中等的改性度(degreeofmodification),而同时具有如通过低的至中等的液体保持能力(liquidretentioncapacity)或溶胀度(swellingdegree)示出的高的凝胶强度。本专利技术提供通过控制对于具体的交联剂与HA的改性效率,即控制在产生合意的强度的凝胶中交联程序的效率,多方面控制HA交联方法。本专利技术因此允许用令人惊讶地低的HA化学改性制造具有合意的强度(有限的溶胀度)的凝胶。这是有利的,以便使生物相容性问题最小化,但通常还改进了HA交联工艺的控制。本专利技术的目的还是提供用于制造交联的HA产物的方法,其中高比例的结合的交联剂在(至少)两端被连接,即以实现高的交联效率。本专利技术的另外的目的是提供具有低的至中等的改性度并且同时低的至中等的液体保持能力(或溶胀度)的交联的HA产物。本专利技术的目的是提供对变形具有高的抵抗性的交联的HA产物。对于将由本公开内容明显的这些目的和其他目的,根据第一方面,本专利技术提供用于制造交联的透明质酸(HA)产物的方法,所述方法包括:(a)通过使HA与一种或更多种多官能的交联剂在水溶液中反应来开始HA的交联以获得活化的HA;(b)将未反应的交联剂从活化的HA中除去;以及(c)通过在不添加任何另外的交联剂下,使活化的HA经受另外的交联条件,完成活化的HA的交联以获得交联的HA产物;其中完成交联步骤(c)在液体沉淀介质和沉淀形式的活化的HA的悬浮液中进行。此方法提供最终交联步骤的良好的控制,因为它仅发生在固体(沉淀)相中。获得的产物独特在于,尽管具有低的HA的改性度,它是具有低的溶胀度的凝胶。令人高度惊讶地,具有有限的溶胀度的凝胶产物完全可以获得为具有这样低的改性度。在根据本专利技术的方法的一种实施方案中,除去步骤(b)包括:(b1)使活化的HA在液体沉淀介质中沉淀以获得包含液体沉淀介质和沉淀形式的活化的HA的悬浮液;以及(b2)将未反应的交联剂从沉淀的、活化的HA的悬浮液中除去。任选地,除去子步骤(b2)包括用液体沉淀介质洗涤沉淀的、活化的HA。从沉淀形式的活化的HA中除去交联剂是有利的,因为它迅速产生非常清洁的中间体产物,即不具有仍旧未反应的交联剂。此交联剂移除步骤在大规模工艺中也是非常有用的。在根据本专利技术的方法的另一种实施方案中,完成交联步骤(c)包括:(c1)使活化的HA在液体沉淀介质中沉淀以获得包含液体沉淀介质和沉淀形式的活化的HA的悬浮液;以及(c2)通过在不添加任何另外的交联剂下,使沉淀的、活化的HA的悬本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制造交联的透明质酸(HA)产物的方法,所述方法包括:(a)通过使HA与一种或更多种多官能的交联剂在水溶液中反应来开始HA的交联以获得活化的HA;(b)将未反应的交联剂从所述活化的HA中除去;以及(c)通过在不添加任何另外的交联剂下,使所述活化的HA经受另外的交联条件完成所述活化的HA的交联以获得交联的HA产物;其中完成交联步骤(c)在液体沉淀介质和沉淀形式的所述活化的HA的悬浮液中进行。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.28 EP PCT/EP2013/0637181.一种用于制造交联的透明质酸(HA)产物的方法,所述方法包括:
(a)通过使HA与一种或更多种多官能的交联剂在水溶液中反应来
开始HA的交联以获得活化的HA;
(b)将未反应的交联剂从所述活化的HA中除去;以及
(c)通过在不添加任何另外的交联剂下,使所述活化的HA经受另
外的交联条件完成所述活化的HA的交联以获得交联的HA产物;其中完
成交联步骤(c)在液体沉淀介质和沉淀形式的所述活化的HA的悬浮液
中进行。
2.根据权利要求1所述的方法,其中除去步骤(b)包括:
(b1)使所述活化的HA在液体沉淀介质中沉淀以获得包含所述液体
沉淀介质和沉淀形式的所述活化的HA的悬浮液;以及
(b2)将未反应的交联剂从沉淀的、活化的HA的所述悬浮液中除去。
3.根据权利要求2所述的方法,其中除去子步骤(b2)包括用液体
沉淀介质洗涤所述沉淀的、活化的HA。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述完成交联步骤(c)包括:
(c1)使所述活化的HA在液体沉淀介质中沉淀以获得包含所述液体
沉淀介质和沉淀形式的所述活化的HA的悬浮液;以及
(c2)通过在不添加任何另外的交联剂下,使沉淀的、活化的HA的
所述悬浮液经受另外的交联条件完成所述活化的HA的交联以获得交联
的HA产物。
5.根据任一...

【专利技术属性】
技术研发人员:摩根·卡尔松卡特里纳·埃德斯曼
申请(专利权)人:盖尔德玛公司
类型:发明
国别省市:瑞士;CH

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