血小板生成素受体激动剂在促进造血干细胞归巢中的用途制造技术

本发明专利技术公开了血小板生成素受体激动剂在促进造血干细胞归巢中的用途。其中，血小板生成素受体激动剂能够有效促进骨髓移植术后造血干细胞归巢，进而血小板生成素受体激动剂能够有效用于制备促进造血干细胞归巢的药物，该药物能够增加归巢的造血干细胞的数量，提高造血干细胞归巢效率，进而能够促进造血干细胞的植入，提高骨髓造血干细胞的移植成功率。

【技术实现步骤摘要】
优先权信息本申请请求2015年08月07日向中国国家知识产权局提交的、专利申请号为201510483901.5的专利申请的优先权和权益，并且通过参照将其全文并入此处。
本专利技术涉及生物制药领域，具体地，涉及血小板生成素受体激动剂在促进造血干细胞归巢中的用途。
技术介绍
造血干细胞(Hematopoieticstemcells,HSC)移植已经成为临床上治疗多种恶性血液病、免疫缺陷性疾病等的重要手段之一。造血干细胞移植后，经血液循环归巢于受体造血微环境，进行增殖、分化，重建受者的造血和免疫系统，从而达到治疗的目的。造血干细胞在受者体内长期植入，受到多种因素的影响，其中造血干细胞归巢于骨髓的效率是一个重要的影响因素。在移植细胞后的24小时内，通过有效的促归巢药物的作用来达到增加归巢的造血干细胞数量的目的，对于改善造血干细胞的植入效率具有重要意义。然而，目前临床上尚没有应用于造血干细胞移植术后促进造血干细胞归巢的药物，用于该领域的药物有待进一步研究。
技术实现思路
本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出血小板生成素受体激动剂用于制备造血干细胞移植术中促进造血干细胞归巢药物中的用途。需要说明的是，本专利技术是基于专利技术人的下列工作而完成的：重组人促血小板生成素(rhTPO)在临床上用于化疗后所致的血小板减少症、特发性血小板减少性紫癜和造血干细胞移植后血小板重建。血小板生成素作用靶点是细胞表面的c-MPL受体。造血干细胞及巨核细胞表面表达c-MPL。血小板生成素与受体结合，激活了下游信号通路，调节了造血干细胞及巨核细胞的扩增及分化等生物学行为。基于人重组血小板生成素可以安全、有效地应用于异基因造血干细胞移植术后血小板减少症的临床治疗，专利技术人进一步研究发现血小板生成素及血小板生成素受体(c-MPL)激动剂对造血干细胞的归巢均有重要作用，能明显增加造血干细胞归巢至骨髓的数量，进而促进造血干细胞的植入，提高造血干细胞的移植成功率。并且，专利技术人通过一系列研究发现，艾曲波帕通过下调小鼠体内mmp-9基因的表达，降低MMP9蛋白分泌，抑制SDF-1α降解，通过扰乱SDF-1α/CXCR4功能轴调节造血干/祖细胞归巢。而传统的促血小板生成素研究认为，TPO受体(c-Mpl)的激活可以通过Jak/STAT、PI3K/AKT、Ras/MAPK等信号通路调节造血干细胞向髓系祖细胞→巨核系祖细胞→血小板分化。显然，TPO受体激动剂的两种作用，在调控机制上有着本质区别。进而，根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了血小板生成素受体激动剂在制备药物中的用途，所述药物促进造血干细胞归巢。专利技术人惊奇的发现，应用血小板生成素受体激动剂制备的药物，可以在造血干细胞移植术中促进造血干细胞的归巢，增加归巢的造血干细胞的数量，提高造血干细胞归巢效率，进而改善骨髓造血干细胞的移植成功率。根据本专利技术的实施例，所述血小板生成素受体激动剂为选自艾曲波帕、罗米司亭、AKR-501、AS1070542、MA01G4G344和VB22Bsc(Fv)2中的至少一种，优选艾曲波帕(SB-497115；eltrombopag)。由此，利用所述药物能够显著提高造血干细胞归巢效率。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了一种用于促进造血干细胞归巢的药物。根据本发明实施例，该药物包含血小板生成素受体激动剂。专利技术人惊奇的发现，该药物可以在造血干细胞移植术中促进造血干细胞的归巢，增加归巢的造血干细胞的数量，提高造血干细胞归巢效率，进而提高骨髓造血干细胞的移植成功率。根据本专利技术的实施例，所述血小板生成素受体激动剂为选自艾曲波帕、罗米司亭、AKR-501、AS1070542、MA01G4G344和VB22Bsc(Fv)2中的至少一种，优选艾曲波帕。由此，在造血干细胞移植术中利用所述药物，能够显著提高造血干细胞归巢效率。根据本专利技术实施例，所述药物为选自注射剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂的至少一种，优选注射剂。根据本专利技术实施例，所述药物采用生理盐水或者PBS进行稀释。根据本专利技术实施例，所述药物在清髓照射前24小时至骨髓移植后24小时内进行给药。根据本专利技术的一些具体示例，所述药物在清髓照射前24小时至骨髓移植后4小时内进行给药。由此，药物促进造血干细胞归巢的效果好，进而促进造血干细胞的早期植入。根据本专利技术实施例，所述药物的给药途径为选自皮下注射、肌肉注射、静脉注射和口服灌胃的至少一种。根据本专利技术的一些具体示例，优选口服灌胃给药。由此，药物的吸收效果好。根据本专利技术实施例，所述药物的给药剂量为10-400mg/kg。由此，药物的疗效好。本专利技术的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本专利技术的实践了解到。附图说明本专利技术的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：图1显示了根据本专利技术一个实施例，利用流式细胞术检测供者小鼠造血干细胞(CD45.1/LSK)在受者体内归巢比例的示意图；图2和图3显示了根据本专利技术一个实施例，利用集落培养的方法检测供者小鼠造血干细胞在受者体内的归巢数量的示意图。具体实施方式下面详细描述本专利技术的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，仅用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了血小板生成素受体激动剂在制备药物中的用途，所述药物促进造血干细胞归巢。专利技术人惊奇的发现，应用血小板生成素受体激动剂制备的药物，可以在造血干细胞移植术中促进造血干细胞的归巢，增加归巢的造血干细胞的数量，提高造血干细胞归巢效率，进而改善骨髓造血干细胞的移植成功率。根据本专利技术的实施例，所述血小板生成素受体激动剂的种类不受特别限制，例如艾曲波帕、罗米司亭(Romiplostim)、AKR-501、AS1070542、MA01G4G344、VB22Bsc(Fv)2等，只要其具备血小板生成素受体激动剂功能，能够有效激活血小板生成素受体即可。根据本发明的一些具体示例，优选地，所述血小板生成素受体激动剂为艾曲波帕。由此，利用所述药物能够显著提高造血干细胞归巢效率。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了一种用于促进造血干细胞归巢的药物。根据本发明实施例，该药物包含血小板生成素受体激动剂。专利技术人惊奇的发现，该药物可以在造血干细胞移植术中促进造血干细胞的归巢，增加归巢的造血干细胞的数量，本文档来自技高网...

【技术保护点】
血小板生成素受体激动剂在制备药物中的用途，所述药物用于促进造血干细胞归巢。

【技术特征摘要】
2015.08.07 CN 20151048390151.血小板生成素受体激动剂在制备药物中的用途，所述药物用于促进造血干细胞归巢。
2.根据权利要求1所述的用途，所述血小板生成素受体激动剂为选自艾曲波帕、罗米
司亭、AKR-501、AS1070542、MA01G4G344和VB22Bsc(Fv)2中的至少一种，优选艾曲波
帕。
3.一种用于促进造血干细胞归巢的药物，其特征在于，包含血小板生成素受体激动剂。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于，所述血小板生成素受体激动剂为选自艾
曲波帕、罗米司亭、AKR-501、AS1070542、MA01G4G344和VB22Bsc(Fv)2中的至少一种，
优选艾曲波帕...

【专利技术属性】
技术研发人员：裴雪涛，李艳华，邓子亮，刘一鸣，韩毅，
申请(专利权)人：军事医学科学院华南干细胞与再生医学研究中心，
类型：发明
国别省市：广东;44