当前位置: 首页 > 专利查询>姚俊华专利>正文

一种两亲性嵌段共聚物及其制备方法和应用技术

技术编号:13036618 阅读:158 留言:0更新日期:2016-03-17 12:05
本发明专利技术提供了一种亲水性嵌段共聚物及其制备方法以及其在治疗肿瘤疾病方面的应用;所述两亲性嵌段共聚物包括亲水性链段和疏水性链段,亲水性链段为分子量100-6000的聚乙二醇及其衍生物,疏水性链段为分子量200-6000的聚丙交酯及其共聚物,疏水性链以含有芴甲氧羧基的基团和/或含有苯环结构的氨基酸进行封端,亲水链段与疏水链段的重量比例是0.1-30∶1;该两亲性嵌段共聚物可以和抗肿瘤药物和药学上可接受的辅料制成载药系统,还提供了该嵌段共聚物在制备治疗肿瘤药物的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供了一种嵌段共聚物及其胶束的制备方法,以及其治疗肿瘤方面疾病的 应用,属于化学领域。
技术介绍
聚合物胶束是近年来发展起来的一种稳定的胶体分散体系。胶束通常由双亲性 嵌段高分子聚合物通过自组装形成,其疏水链段向内,亲水链向外,呈现典型的"核-壳" 结构。共聚物胶束可以显著提高难溶性药物的溶解度;疏水性的药物包裹于胶束的核中, 可以降低药物的毒副反应;此外,胶束作为一种纳米药物递释系统,可通过增强渗透效应 (Enhanced Permeability and Retention Effect,EPR效应)达到肿瘤组织被动革巴向的目 的。 聚合物胶束常见载体为通用的线性两亲性嵌段共聚物,亲水段材料通常由聚乙二 醇(Polyethylene glycol,PEG)以及其衍生物、聚氧化乙稀(polyethylene oxide,PE0)、聚 乙稀吡略烧酮(Polyvinylpyrrolidone,PVP)等组成,而疏水段材料通常由聚酯或者聚酸 组成,例如:聚丙交酯(P〇lylactide,PLA)、聚己内酯、聚乙醇酸(Polyglycolic acid,PGA) 等。其中聚乙二醇聚丙交酯(PEG-PLA)是一种常见的聚合物嵌段共聚物,可以与药物结合 后进行体内给药。 为了有效发挥纳米载体的EPR效应,提高药物的瘤组织靶向性,就要求载体能够 在血液中保持稳定,通过纳米载体在血液中长时间的循环提高进入肿瘤组织的机率。然 而,对自组装聚合物胶束而言,近年来的研究发现:胶束在进入血液后的极短时间内药物 便释放出来,释放的药物基本通过无规扩散的方式完成组织和肿瘤的转运(Journal of Controlled Release 164(2012) :108-114)。出现这一情况的主要原因是嵌段高分子中的 疏水链段和药物之间的作用力较弱,胶束在进入血液后经过血液的稀释,药物很容易从胶 束的核中扩散出来。由此可见,要提高胶束的稳定性,从而更有效的发挥被动靶向作用,核 心的问题是增加疏水链段和药物分子之间的作用力。 因此如何提高疏水链段和药物分子之间的作用力,成为开发新的载药胶束共聚物 的新课题。 针对上述技术问题,专利技术人通过理论可行性论证和大量试验结果的收集,提供了 一种新型两亲性嵌合共聚物,该共聚物由亲水段和疏水段共同组成,亲水段选用了聚乙二 醇(PEG)或甲氧基聚乙二醇(mPEG),这两种具有聚合物具有良好的生物相容性和生物可降 解性,而疏水段则需用聚丙交酯,从而构建了 PEG-PLA或mPEG-PLA聚合物,并在PEG-PLA或 mPEG-PLA的末端羟基上引入荷甲氧羰基(Fmoc)基团,由于Fmoc基团中电子云的离域范围 非常大,因此能够和含有苯环、双键等基团的药物之间形成很强的共辄作用,并将药物分子 牢牢的限制于胶束的"核中"不易溶出,得到一种体内外具有高度稳定性的胶束载药系统, 可以提高药物的肿瘤组织的靶向性。
技术实现思路
根据说明书技术背景内容,本专利技术所解决的技术问题是,提高聚合物胶束与药物 之间的作用力,从而使之在药物作用过程中,能够高度稳定的存在,提高药物对于病灶区的 革巴向性。 基于上述目的,本专利技术提供了一种两亲性嵌段共聚物,所述两亲性嵌段共聚物 包括亲水性链段和疏水性链段,亲水性链段为分子量100-6000的聚乙二醇或分子量 300-6000的甲氧基聚乙二醇,疏水性链段为分子量200-6000的聚丙交酯,疏水性链以含有 芴甲氧羧基的基团和/或含有苯环结构的氨基酸进行封端,聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与 聚丙交酯的重量比例范围为0.1-30 : 1。 由于甲氧基聚乙二醇和聚丙交酯的分子量不同,导致它们组成载药系统稳定性有 差异。 本专利技术优选了亲水链为分子量300-4000的甲氧基聚乙二醇,疏水链为分子量 300-5000的聚丙交酯及其共聚物;进一步优选了,亲水链为分子量600-3000的甲氧基聚乙 二醇,疏水链为分子量400-4000的聚丙交酯及其共聚物;再进一步优选了,亲水链为分子 量1000-3000的甲氧基聚乙二醇,疏水链为分子量500-3000的聚丙交酯及其共聚物;再进 一步优选了,亲水链为分子量1500-3000的甲氧基聚乙二醇,疏水链为分子量1000-2000的 聚丙交酯及其共聚物;最优选,亲水链为分子量1500-2500的甲氧基聚乙二醇,聚丙交酯为 1200-1500。为获得更为稳定优质的共聚物,进一步优选聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙 交酯的重量比例范围为0.5-10 : 1。 其中疏水性链以含有芴甲氧羧基的基团和/或含有苯环结构的氨基酸进行封端, 所述芴甲氧羧基的基团可以为6-芴甲氧羰基氨基或6-芴甲氧羰基氨基氧羰基氨基己酸的 任一或组合。进一步优选,疏水性链以6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸、6-芴甲 氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基己酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基苯丙氨酸、6-芴 甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基苯丙氨酸的任一或组合进行封端。 在两亲性嵌合胶束共聚物中,疏水链也可以以其他氨基酸进行封端;进一步优选, 疏水链以修饰的苯丙氨酸进行封端。 本专利技术选用具有良好生物相容性和可降解性的高分子,在体内不会累积和残留, 具有高生物安全性。mPEG-PLA末尾段羟基以上述基团改性封端后,疏水性大大提高,降低形 成胶束的临界胶束浓度,稳定性显著提高。此外Fmoc基团中电子云的离域范围非常大,因 此能够与含有苯环、双键等基团的药物形成很强的共辄作用,依此高分子制备的载药胶束 中药物分子被牢牢的限制于胶束的核中不易溶出,从而得到一种体内外具有高度稳定性的 胶束载药系统。提高胶束的稳定性可以延长药物在血液中的循环时间,从而利用EPR效应 提高肿瘤组织的靶向性。 因此本专利技术的上述两亲性共聚物能够有效的解决了共聚物疏水链与药物相互作 用力弱,载药系统稳定性差的技术难题。 本专利技术还提供了一种含有所述两亲性嵌合共聚物的载药系统,载药系统由治疗有 效量的抗肿瘤药物、共聚物和/或药学上可接受的药学辅料组成。 本专利技术的载药系统,完全可以直接由共聚物和药物组成,能够达到本专利技术的有益 效果;但优选在载药系统中加入药学辅料,得到的载药系统更方面更优。 在本专利技术的实施例中,所述共聚物的载药系统,其由共聚物和抗肿瘤药物组成,该 共聚物的载药量为〇. 5% -20%,当其载药量为0. 5% -20%时,相当于抗肿瘤药物与共聚物 的重量比为1 : 4-1000;在本专利技术的优选实施例中,该共聚物的载药量一般为1%-20%, 优选1% -15%,更优选3% -10%。 在本专利技术的另一优选实施例中,所述的载药系统,还包括药学上可接受的药学辅 料;即,该载药系统由抗肿瘤药物、共聚物和药学上可接受的药学辅料组成,抗肿瘤药物与 共聚物的重量比为1 : 4-1000,抗肿瘤药物与药学辅料的重量比为1 : 0.5-30。 上述由抗肿瘤药物、共聚物和药学上可接受的药学辅料组成的载药系统,所述的 抗肿瘤药物与共聚物的重量比为1 : 4-1000,相当于共聚物载肿瘤药物的量(本专利技术所述 的载药量)为〇· 5% -20%,优选1% -20%,更优选1% -15%,最优选3% -10%。 其本文档来自技高网
...

【技术保护点】
一种两亲性嵌段共聚物,其特征在于,所述两亲性嵌段共聚物包括亲水性链段和疏水性链段,亲水性链段为分子量100‑6000的聚乙二醇及其衍生物,疏水性链段为分子量200‑6000的聚丙交酯及其聚合物,疏水性链段以含有芴甲氧羧基的基团和/或含有苯环结构的氨基酸进行封端,亲水链段与疏水链段的重量比例是0.1‑30∶1。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:姚俊华
申请(专利权)人:姚俊华
类型:发明
国别省市:江苏;32

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1