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酸敏感型喜树碱-20位去甲斑蝥酸酯衍生物及其抗肿瘤应用制造技术

技术编号:13034005 阅读:60 留言:0更新日期:2016-03-17 10:24
本发明专利技术提供了结构式如I所示喜树碱-20位去甲斑蝥酸酯衍生物、其制备方法及其抗肿瘤应用。活性测试证明,本发明专利技术设计并合成得到的如I所示喜树碱-20位去甲斑蝥酸酯衍生物是一种适合的抗肿瘤候选药物,尤其是作为抗肝癌、抗胃癌以及抗结肠癌的候选药物。相对于阳性对照药品喜树碱和斑蝥素,提高了水溶解性,稳定性;对于酸较为敏感,易于水解。此外,本发明专利技术的喜树碱去甲斑蝥素酯衍生物的合成方法,原料易得,合成路线收率高,非常易于操作实施。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于新药设计与合成领域,具体涉及一类新型的酸敏感型喜树碱-20位去 甲斑蝥酸酯衍生物及其抗肿瘤应用。
技术介绍
喜树是我国特有珙桐科植物,主要分布于我国长江流域以及贵州、四川、广西等西 南几个省区。贵州是喜树的主产区之一,几乎在全省各县均有分布生长,而多个县成功地进 行了人工栽培。喜树碱(Camptothecin,简称CPT)最早由美国化学家Wall等从喜树中提取 得到。喜树碱包含一个五元环骈列的结构,其中AB环是喹啉环,C环为一个吡咯环,D环是 一个共辄吡啶环,E环为具有一个S构型手性中心(C20)的α-羟基六元内酯。AB⑶环为 一个巨大的共辄体系,成平面结构。 由于喜树碱独特的抗肿瘤作用机制,药物学家开发和合成了大量的喜树碱衍生 物,并有数个新型喜树碱衍生物成功进入临床研究阶段或上市。 斑蜜素(cantharidin,CiqH12O 4)是我国一种民间传统的中药斑蜜体内提取出的一 种抗癌症物质。它对腹水肝癌或者是原发性肝癌有特殊的抑制作用。但斑蝥素在临床应用 中,其毒副作用比较大,不能长期使用。少了两个甲基的去甲斑蝥素大大的降低它的毒副作 用,且能更好地抑制癌症;同时还具有独特的刺激白细胞的骨髓生长的作用。 为了寻找药效更好,毒性更强的抗癌药物候选者,我们设计并全合成了如下的药 物分子,将喜树碱和去甲斑蝥素通过20位酯键相连,得到结构独特的新型的喜树碱-20位 去甲斑蝥酸酯衍生物。
技术实现思路
-方面,本专利技术提供了一种新型的酸敏感型喜树碱-20位去甲斑蝥酸酯衍生物; 其结构式如式I所示, 另一方面,本专利技术提供了如上所述的喜树碱-20位去甲斑蝥酸酯衍生物I的合成 方法,包括以下步骤:1)、侧链5-烯-去甲斑蝥素单酸苄酯3 (化合物3)与喜树碱在有机溶 剂中,在耦合剂及有机碱催化剂作用下反应得到偶联产物4 (化合物4),2)、化合物4催化氢 化得到式I所示的喜树碱-20位去甲斑蝥酸酯衍生物,合成路线见以下: 喜树碱-20位去甲斑蝥酸酯衍生物I的合成方法,包括以下步骤:2)、化合物4催 化氢化得到式I所示的喜树碱-20位去甲斑蝥酸酯衍生物,合成路线见以下: 在一种优选的实施方式中,上述步骤1)所述的耦合剂选自1-(3-二甲氨基丙 基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写EDCI)、二环己基碳二亚胺(缩写DCC)等;所述有机碱 选自三乙胺、二异丙基胺、4-二甲氨基吡啶(缩写DMAP)等。 在一种优选的实施方式中,上述步骤2)所述的催化氢化反应所用催化剂选自包 括Pd/C,及Pd(0H) 2/C在内的钯碳、铂碳;优选Pd/C ;步骤2)的溶剂选自甲醇、乙醇等醇溶 剂,优选甲醇。 再一方面,本专利技术还提供了合成式I所示的喜树碱-20位去甲斑蝥酸酯衍生物的 侧链化合物3及其制备方法,包括步骤:a)、以呋喃为原料,与顺丁烯二酸酐(化合物1)在 有机溶剂中反应得到5-烯-去甲斑蝥素2 (化合物2),b)、5-烯-去甲斑蝥素2在有机溶 剂中与苯甲醇反应得到侧链5-烯-去甲斑蝥素单酸苄酯3 (化合物3),合成路线见以下: 在一种优选的实施方式中,步骤a)采用的有机溶剂为醚类溶剂或卤代烃,例如: 乙醚、丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿。 在一种优选的实施方式中,步骤a)可在室温下进行,也可以适当加热;优选室温。 在一种优选的实施方式中,步骤b)反应所用的有机溶剂选自醚类溶剂或卤代烃, 例如:乙醚、丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿。 在上述合成及制备方法中,有机溶剂也可以依据反应对温度、溶剂极性的需求,从 N,N-二甲基甲酰胺(缩写DMF)、二甲基亚砜(缩写DMS0)、二氯甲烷(缩写DCM)、氯仿、乙 腈、四氢呋喃或乙醚中选取。反应温度可依据反应类型适当选取。反应时间可通过薄层层 析TLC、高效液相色谱法HPLC或LC-MS液相质谱联用等监控手段追踪反应情况得出。 活性测试证明,本专利技术设计并合成得到的式I所示的喜树碱-20位去甲斑蝥酸 酯衍生物具有很好的抗肿瘤效果;尤其是针对肝癌、胃癌以及结肠癌;体外抑制率高达 64% -72%,与阳性对照药物喜树碱和斑蝥素的抑制活性相当;可望应用于临床作为斑蝥 素类抗肿瘤药物。 因此,本专利技术的第四方面提供了式I所示的喜树碱-20位去甲斑蝥酸酯衍生物用 于制备抗肿瘤药物的用途;优选地,用于制备抗肝癌药物、抗胃癌药物以及抗结肠癌药物的 用途。 本专利技术的有益之处在于:本专利技术提供了式I所示的喜树碱-20位去甲斑蝥酸酯 衍生物,是一种适合的抗肿瘤候选药物,尤其是作为抗肝癌、抗胃癌以及抗结肠癌的候选药 物。相对于阳性对照药品喜树碱和斑蝥素,本专利技术的化合物I分子结构引入了羧基,提高了 水溶解性,稳定性;此外,由于引入带氧桥环的去甲斑蝥素类似结构,其对于酸较为敏感,易 于水解,从而可增强药代动力学效力。此外,本专利技术的喜树碱去甲斑蝥素酯衍生物的合成方 法,原料易得,合成路线收率高,非常易于操作实施。【具体实施方式】 以下将通过具体实施例进一步阐述本专利技术,但并不用于限制本专利技术的保护范围。 在不脱离本专利技术构思的前提下,本领域技术人员可对权利要求的各参数或条件做出的改进 或组合,这些改进或组合也应视为本专利技术的保护范围。因此,本专利技术专利的保护范围应以所 附权利要求为准。 本专利技术中使用的呋喃,顺丁烯二酸酐来自上海国药集团;所用溶剂来自遵义双巨 化工有限公司。除特别说明外,所用试剂均为化学纯。 前述的本专利技术的侧链5-烯-去甲斑蝥素单酸苄酯3的合成方法, 具体包括以下步骤: 1)取顺丁烯二酸酐,研细,加入有机溶剂溶解,待完全溶解后滴加呋喃,于35°C~ 45°C反应24小时,抽滤,得白色固体产物5-烯-去甲斑蝥素2,干燥备用; 2)将步骤a)得到的5-烯-去甲斑蝥素2悬浮于苯甲醇中;然后向悬浮液中逐滴 加入三乙胺,室温下搅拌;旋蒸除去溶剂。将得到的剩余物质溶解于二氯甲烷中,用1N(N在 本说明书中代表mol/L的单位浓度)盐酸萃取一次,有机相用饱和食盐水萃取一次,无水 1 8304干燥得到5-烯-去甲斑蝥素单酸苄酯3,为白色固体。 上述反应中,可以用色谱法、液质连用谱来监控反应进程。色谱法中,可适用薄层 色谱,还可用气相色谱法或液相色谱法如HPLC代替等。 实施例1、5_烯-去甲斑蝥素2的制备: 从试剂瓶中取出一定量的顺丁烯二酸酐1,置于干燥的研体中研细,再用电子天平 称取研细的顺丁烯二酸酐12. 021g,置于干燥的三口烧瓶中,塞上塞子,再加乙醚搅拌,在乙 醚量为90mL时顺丁烯二酸酐完全溶解。待顺丁烯二酸酐完全溶解后,用滴液漏斗缓慢加入 13mL呋喃,用时13分钟。控制温度在38°C开始反应。反应1小时后溶液出现白色固体,且 时间越长白色固体越多。反应至24小时后抽滤,得白色固体的化合物2,即5, 6-双脱氢去 甲斑蝥素。干燥称重为17.459g,收率85. 75%。熔点:122~123°C,比移值Rf:0. 52(展开 剂为石油醚:乙酸乙酯=3 : I) !1HNMr(CDCI3) :S3.18(s,2H),5.47(s,2H),6.58(s,2H)。 上述实施例1的步骤a)中用于溶解顺丁烯二酸酐的有机溶剂除了乙醚外,还可用 N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋本文档来自技高网...

【技术保护点】
喜树碱‑20位去甲斑蝥酸酯衍生物,其结构式如式I所示,

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:赵长阔王先恒杨福红贾佳吴昆仑
申请(专利权)人:遵义医学院
类型:发明
国别省市:贵州;52

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