4’-溴甲基联苯-2-羧酸酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种4’-溴甲基联苯-2-羧酸酯的合成方法，该合成方法包括以下步骤：a、4’-甲基-2-腈基联苯水解得到4’-甲基-2-甲酸联苯。b、4’-甲基-2-甲酸联苯酯化得到4’-甲基-2-甲酸酯联苯。c、4’-甲基-2-甲酸酯联苯在15000～20000lx的光照下，于20～30℃反应4～6小时得到4’-溴甲基联苯-2-羧酸酯。上述4’-溴甲基联苯-2-羧酸酯的合成方法，以4’-甲基-2-腈基联苯为起始物料，经水解、酯化后溴化得到4’-溴甲基联苯-2-羧酸酯。路线较短，避免了先脱溴再上溴造成原料浪费的问题。同时溴化反应为光照反应，可以不经过精制直接用于替米沙坦的合成，降低了成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成领域，特别地，涉及一种4'-溴甲基联苯-2-羧酸酯的合成方 法。
技术介绍
替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素 II受体（ATI型）拮 抗剂。替米沙坦替代血管紧张素 II受体与ATI受体亚型（已知的血管紧张素 II作用位点） 高亲和性结合。替米沙坦在ATI受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与ATI 受体结合，该结合作用持久。 目前替米沙坦主要的合成线路为： 以4' -溴甲基联苯-2-羧酸酯与正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基） 苯并咪唑反应，生成替米沙坦酯，然后水解生成替米沙坦，重结晶得成品。 由以上可知4' -溴甲基联苯-2-羧酸酯为替米沙坦重要的合成原料，其合成工艺 的优化和改进具有重大的意义。 现有的一种4' -溴甲基联苯-2-羧酸酯的合成工艺其路线如下： 以4'-溴甲基-2-腈基联苯为起始物，经酯化、水解、酯化、溴代后得产物。该路线 较长，路线中采用溴甲基氰基联苯作为起始物料，脱去溴，又上溴，浪费了原料，增加了生产 步骤，加重了环境污染。
技术实现思路
本专利技术提供了一种4' -溴甲基联苯-2-羧酸酯的合成方法，以解决现有的合成路 线长，污染较大的技术问题。 本专利技术采用的技术方案如下： -种4' -溴甲基联苯-2-羧酸酯的合成方法，包括以下步骤： a、4' -甲基-2-腈基联苯水解得到4' -甲基-2-甲酸联苯。 b、4' -甲基-2-甲酸联苯酯化得到4' -甲基-2-甲酸酯联苯。 c、4'-甲基-2-甲酸酯联苯在15000~200001x的光照下，于20~30°C反应4~ 6小时得到4' -溴甲基联苯-2-羧酸酯。 进一步地，步骤a中，4' -甲基-2-腈基联苯和氢氧化钠的水溶液在第一溶剂中， 于30~90°C下反应8~12小时得到4' -甲基-2-甲酸联苯。 进一步地，4'-甲基-2-腈基联苯、氢氧化钠与水的摩尔比为1:1. 8~2. 4:1. 8~ 2. 4,所用第一溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1，4-二氧六环、四氢呋喃中的一种或几种。 进一步地，步骤b中，4' -甲基-2-甲酸联苯在第二溶剂中，在脱水剂和催化剂的 作用下，于20~40°C下反应2~4小时得到4' -甲基-2-甲酸酯联苯。 进一步地，4' -甲基-2-甲酸联苯、脱水剂、催化剂与第二溶剂的摩尔比为 1:1. 0~1. 6:0. 02~0. 05:2. 0~3. 0 ;脱水剂为二环己基碳二亚胺，催化剂为4-二甲氨基 吡啶，第二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种。 进一步地，步骤c中，4' -甲基-2-甲酸酯联苯与N-溴代丁二酰亚胺在第三溶剂 中溴化得到4' -溴甲基联苯-2-羧酸酯。 进一步地，4'-甲基-2-甲酸酯联苯、N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1. 0~1. 2， 第三溶剂为二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯中的一种。 进一步地，将光照反应得到的有机相洗涤干燥，去除溶剂，加入甲醇析晶，将所得 晶体干燥得到4' -溴甲基联苯-2-羧酸酯。 进一步地，有机层依次通过亚硫酸氢钠溶液、饱和食盐水和水洗涤，洗涤后加入干 燥剂干燥，过滤并在40~50°C浓缩溶剂至干。 进一步地，加入甲醇析晶并将晶体干燥的过程具体为： 加入甲醇降温至-5~5 °C析晶4~6小时，过滤得到晶体，将晶体在30~40 °C真 空干燥6~8小时，得到4' -溴甲基联苯-2-羧酸酯。 本专利技术具有以下有益效果：上述4'-溴甲基联苯-2-羧酸酯的合成方法，以4'-甲 基-2-腈基联苯为起始物料，经水解、酯化后溴化得到4'-溴甲基联苯-2-羧酸酯。路线较 短，避免了先脱溴再上溴造成原料浪费的问题。同时溴化反应为光照反应，终产物中的副产 物很少，可以不经过精制直接用于替米沙坦的合成，降低了成本。 除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本专利技术还有其它的目的、特征和优点。 下面将参照图，对本专利技术作进一步详细的说明。【附图说明】 构成本申请的一部分的附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实 施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。在附图中： 图1是本专利技术优选实施例的4' -溴甲基联苯-2-羧酸酯合成方法的流程图。【具体实施方式】 以下结合附图对本专利技术的实施例进行详细说明，但是本专利技术可以由权利要求限定 和覆盖的多种不同方式实施。 参照图1，本专利技术的优选实施例提供了一种4' -溴甲基联苯-2-羧酸酯的合成方 法，包括以下步骤： S100、4' -甲基-2-腈基联苯水解得到4' -甲基-2-甲酸联苯。 S200、4' -甲基-2-甲酸联苯酯化得到4' -甲基-2-甲酸酯联苯。 S300、4' -甲基-2-甲酸酯联苯在15000~200001x的光照下，于20~30°C反应 4~6小时得到4' -溴甲基联苯-2-羧酸酯。 具体的反应过程如下： 4' -甲基-2-腈基联苯如化学结构式2所示，经过水解反应得到如化学结构式3 所示的4'-甲基-2-甲酸联苯。4'-甲基-2-甲酸联苯酯化后得到如化学结构式4所示的 4' -甲基-2-甲酸酯联苯。4' -甲基-2-甲酸酯联苯溴化得到如化学结构式1所示的产物 4' -溴甲基联苯-2-羧酸酯。 光照强度低于150001X则反应不容易引发，光照强度超过200001X则反应引发过 快，反应较难控制，副反应较多。温度偏低则反应时间较长，偏高则杂质较多。反应时间少 于4小时则反应不完全，时间过长则副产物较多。 本专利技术具有以下有益效果：上述4'-溴甲基联苯-2-羧酸酯的合成方法，以4'-甲 基-2-腈基联苯为起始物料，经水解、酯化后溴化得到4'-溴甲基联苯-2-羧酸酯。路线较 短，避免了先脱溴再上溴造成原料浪费的问题。同时溴化反应为光照反应，终产物中的副产 物很少，可以不经过精制直接用于替米沙坦的合成，降低了成本。 进一步地，步骤a中，4' -甲基-2-腈基联苯和氢氧化钠的水溶液在第一溶剂中， 于30~90°C下反应8~12小时得到4'-甲基-2-甲酸联苯。反应温度低于30°C，则水解 反应时间较长，不利于生产，温度高于90°C经并不能明显降低反应时间，故反应温度选择在 30~90°C之间。同时该步水解反应，时间低于8小时则水解不完全，12小时时反应基本完 全，再延长反应时间不能带来显著的改变。 反应温度优选为80°C ;反应时间优选为10小时。在反应完毕后，将反应液用盐酸 调pH值至2左右，析晶，水洗，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得4' -甲基-2-甲酸联苯。 进一步地，4'-甲基-2-腈基联苯、氢氧化钠与水的摩尔比为1:1. 8~2. 4:1. 8~ 2. 4,所用第一溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1，4-二氧六环、四氢呋喃中的一种或几种。优选为 甲醇。在该摩尔比条件下水解，能够确保原料水解比较彻底，同时不会产生较多杂质，后处 理也相对简单。 进一步地，步骤b中，4' -甲基-2-甲酸联苯在第二溶剂中，在脱水剂和催化剂的 作用下，于20~40°C下反应2~4小时得到4' -甲基-2-甲酸酯联苯。由于所用的脱水 剂为二环己基碳二亚胺（DCC)，它的优点就是可以在较低温度下反应，且反应时间较短。经 过多次试验，选用该温度和时间作为反应条件。 反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4’‑溴甲基联苯‑2‑羧酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：a、4’‑甲基‑2‑腈基联苯水解得到4’‑甲基‑2‑甲酸联苯；b、4’‑甲基‑2‑甲酸联苯酯化得到4’‑甲基‑2‑甲酸酯联苯；c、4’‑甲基‑2‑甲酸酯联苯在15000～20000lx的光照下，于20～30℃反应4～6小时得到4’‑溴甲基联苯‑2‑羧酸酯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：何亮，罗辉，莫炜，
申请(专利权)人：威特湖南药业有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43