替诺福韦前药晶型及其制备方法和用途技术

技术编号:13022363 阅读:18 留言:0更新日期:2016-03-16 20:53
本发明专利技术涉及9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐新晶形及其制备方法和用途。具体地,本发明专利技术涉及式(I)所示9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的新晶型,其特征在于,所述晶型XRPD图谱中至少包含2θ±0.20°为:5.08,12.44,13.18,22.37,23.37,28.56的衍射峰。本发明专利技术晶型具有生物利用度高,药效显著,稳定性好,收率高,纯度高等特点,有助于药物给药途径的选择与设计,以及药物制剂工艺参数的确定,从而提高药品生产质量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化学领域,具体涉及替诺福韦前药9-乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐新晶 型及其制备方法,含有治疗有效量的该化合物的药物组合物及其制药用途。
技术介绍
9- 乙基]氨基]苯氧基氧膦基] 甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(I)。具备如下结构: 9- 乙基]氨基]苯氧基氧膦基] 甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(I)是一种核苷类逆转录酶抑制剂,是替诺福韦(PMPA) 的前药。PMPA结构类似天然核苷单磷酸,在体内迅速转化为活性代谢产物PMPA二磷酸 (PMPApp) ;PMPApp与天然5'三磷酸脱氧腺苷竞争,掺入到病毒DNA链中,但由于PMPApp缺 乏3' OH基团,无法再进行5',3'磷酸二酯键偶联,从而导致DNA链延长受阻,最终阻断 病毒的复制(图1)。研究证明PMPA具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV) 活性。 但PMPA含有磷酸基团,在生理pH条件下通常带负电荷而极性太强不易通过生物 膜,导致该类药物口服生物利用度差、组织分布系数低,并且具有一定的肾毒性。因此在开 发该类药物时,需要运用前药原理将磷酸基团的负电荷掩蔽,消除该类药物的不足。吉利德 公司开发的PMPA的双酯前药,富马酸PMPA二批伏酯(tenofovirdisoproxilfumarate, TD F)分别于2001年被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗HIV感染。 TDF在一定程度上显著改善了 PMPA的药代动力学属性,但它在体内还是很快被血 浆中广泛存在的非特异性酯酶水解,尤其是在肠黏膜上皮细胞碳酸酯酶作用下迅速水解释 放出PMPA。血浆中高浓度PMPA由于其膜透过性差而被迅速排出体外,难以在感染部位保持 足够的浓度;此外,PMPA是肾近端小管上皮细胞有机阴离子转运体(hOAT)的底物,血浆中 高浓度PMPA易在肾近端小管上皮细胞中累积,造成一定的肾毒性风险。 而新一代的单磷酰胺单酯类前药克服了上述TDF的缺点,在血浆中很稳定,不易 被酯酶水解;但被吸收进入细胞内;立即在丝氨酸蛋白酶(cathepsinA)以及体内特异性酰 胺酶的作用下转化为PMPA,因此有更好的组织透过性及淋巴组织和细胞靶向性。吉利德公 司开发的单磷酰胺单酯类前药GS7340 (参考专利W02013052094A2)已经顺利进入III期临床 试验,结果显示GS7340与30倍剂量的TDF相比,还具有更强的抗病毒能力和更好的安全 性。 9- 乙基]氨基]苯氧基氧膦基] 甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(I)和GS7340 -样,在细胞内都会释放出活性成分PMPA。 其辅助基团设计巧妙,结构上和GS7340只有一个甲基的区别,辅助基团在细胞内的脱落机 制和方式与GS7340基本相同。可以预见,HS-10234由于吸收和分布上优势,将比TDF等前 药更为有效地发挥其活性成分PMPA的药效,作为最有潜力的新一代PMPA前药造福于广大 患者。 本领域技术人员知道,药物的多晶型已经成为药物研究过程和药品成品质量控制 及检测过程中必不可少的重要组成部分。对药物多晶型的研究有助于新药化合物生物活性 的选择,有助于提高生物利用度,增进临床疗效,有助于药物给药途径的选择与设计,以及 药物制剂工艺参数的确定,从而提高药品生产质量。同一药物晶型不同,生物利用度可能差 异显著。同一种药物,某些晶型可能比其他晶型具备更高的生物活性。获得一种生物活性 更高,更适合医药应用的替诺福韦前药晶型是医药领域一直期待解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述技术问题,提供9-乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的一种新晶 型,本专利技术将其命名为晶型A。 本专利技术所述晶型A的XRPD图谱中至少包含2 Θ ±0.20°为:5. 08,12. 44,13. 18, 22. 37, 23. 37, 28. 56 的衍射峰。 优选的,所述的9-乙基]氨 基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐晶型A的XRPD图谱中至少包含 2 Θ ±〇· 20° 为:5· 08, 7. 42,10. 15,12. 44,13. 18, 22. 37, 23. 37, 28. 56 的衍射峰。更优选 的,还包含 2 Θ ±〇· 20° 为 16. 35,18. 23, 21. 36, 25. 00, 31. 68 的衍射峰。 特别优选的,所述晶型A的XRPD图谱如图1所示。 本专利技术所述的9-乙基]氨基] 苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐晶型A的差热分析结果表明,在110. 9°C出 现一个尖锐的吸热熔融峰。 本专利技术的另一目的在于提供9- 乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的晶型A的制备方法,包括 如下步骤: ①将任意形态的9- 乙基]氨基] 苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐在有机溶剂中加热溶解; ②将9_乙基]氨基]苯氧基氧 膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的溶解液冷却析晶; ③过滤晶体得到晶型A。 优选的,所述有机溶剂选自乙腈、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、无水甲醇/正庚 烷、无水乙醇/正庚烷、异丙醇/正庚烷、无水甲醇/甲基叔丁基醚、无水乙醇/甲基叔丁基 醚、异丙醇/甲基叔丁基醚、无水甲醇/异丙醚、无水乙醇/异丙醚、异丙醇/异丙醚、无水 甲醇/乙醚、无水乙醇/乙醚或异丙醇/乙醚,其中优选无水甲醇/正庚烷。 优选的,有机溶剂加热溶解温度一般为30°C至回流温度,优选回流温度;析晶温 度优选-40~40°C,最优选(TC~KTC。 本专利技术的另一目的还在于提供一种包含有效量的所述晶型A的药物组合物,任选 的,所述组合物中还包含药学上可接受的载体。 本专利技术的组合物包括适于口服和注射等给药途径,优选口服给药途径。剂型包括 片剂,胶囊,分散剂和混悬剂,优选片剂。 本专利技术的另一目的还在于提供所述晶型A及含有晶型A的药物组合物在在制备治 疗艾滋病或乙型病毒性肝炎药物中的应用。 本专利技术的新晶型A具有生物利用度高,药效显著,稳定性好,收率高,纯度高等特 点。本专利技术的新晶型有助于药物给药途径的选择与设计,以及药物制剂工艺参数的确定,从 而提商药品生广质量。当前第1页1 2 本文档来自技高网
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【技术保护点】
式(I)所示9‑[(R)‑2‑[[(S)‑[[[1‑(异丙氧基羰基)‑1‑甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的新晶型,其特征在于,所述晶型XRPD图谱中至少包含2θ±0.20°为:5.08,12.44,13.18,22.37,23.37,28.56的衍射峰。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:陈明田承耀赵明礼余俊杨宝海吕爱锋
申请(专利权)人:连云港宏创药业有限公司
类型:发明
国别省市:江苏;32

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