吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物制造技术

吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物。本发明专利技术涉及下式（I）的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐：Z，X，RNc，RNd，RNe和RNf如权利要求1所定义。本发明专利技术还涉及包含上述化合物的药物组合物。本发明专利技术还涉及上述化合物或药用组合物在制备用于预防和/或治疗抑制Xa因子正性影响疾病的药物中的用途，特别是在制备用于在低出血风险的情况下预防和/或治疗抑制Xa因子正性影响疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物
本专利技术属于医药
，涉及一类新的吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物、包含其的药物组合物、其制备方法、及其作为药物的应用。
技术介绍
血栓病是由血栓形成和栓塞引起的。在一定的病理条件下，血液成分在血管内形成血栓。血栓由形成部位脱落，随血液流动过程中会部分或者全部堵塞静脉或者供血动脉，引起血管或者系统缺血、缺氧及坏死等一系列病理过程。常见的血栓病包括心肌梗塞、脑血栓、深静脉血栓形成、肺栓塞以及外周动脉血栓栓塞，严重危害人民生命及生活质量。冠心病是血栓类疾病中重要一类，包括心梗和心绞痛。中国每年约有80-150万人新得冠心病。冠心病的病死率占第四位，而脑血管病病死率占第二位。另外，虽然没有系统关于深静脉血栓发病率的统计，但是按照初步估计，我国深静脉血栓患者达到百万，而且随着人民生活水平的提高，全国平均寿命的显著提高，老年人在人口比例的逐步增大，深静脉血栓形成的发病率会逐渐增多，成为常见疾病。血栓形成是由凝血因子和血小板两个系统的激活引起的。凝血因子是参与血液凝结的一系列蛋白质组分。这些蛋白在血管出血时或者病理条件下被激活，和血小板粘连在一起形成血栓。体内有内源性及外源性两种凝血系统存在。前者是指血液与异常表面接触而激活凝血因子Ⅻ。后者则由于组织损伤释放凝血因子Ⅲ，从而激活凝血因子Ⅶ。两者都能启动一系列连锁反应，并在凝血因子X处汇合，最后都导致凝血酶原的激活及纤维蛋白的形成。近年来，肝素、阿司匹林、华法林抗栓治疗在临床上得到了广泛的应用。其中，华法林抑制了凝血因子Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ和凝血酶原的翻译后修饰成熟，从而有效阻止动脉和静脉中的血栓形成。但是华法林的使用受到了相当大的限制。使用华法林的患者需要监测和剂量调整，而且华法林起效慢，和其他药物以及日常饮食会有相互作用，影响药效。肝素也是抗血栓治疗中的主要药物。但是普通肝素口服不吸收，注射使用不方便。因此，更有效的口服抗血栓药物在中国会有很大的市场需求。凝血因子X是一个抗血栓治疗比较好的靶点。第一，凝血因子X是处于凝血级联放大反应中凝血酶的上游，一个凝血因子X的分子能够激活上百个凝血酶分子。因此从理论上来讲，抑制凝血因子X比直接抑制凝血酶会更有效。第二，抑制凝血因子X不会影响已经被激活的凝血酶。可逆的凝血因子X抑制剂也有可能不会完全抑制凝血酶的产生，而小量的凝血酶就可以激活血小板支持止血过程。因此抑制凝血因子X有可能比直接的凝血酶抑制剂会有相对小的出血不止副作用。这点在动物模型中也得到了证实。第三，非直接的凝血因子X抑制剂fondaparinux已经在临床上获得了成功，证明抑制凝血因子确实是抗血栓的有效手段。凝血酶原向凝血酶的转换过程中，Xa因子是凝血瀑布中最重要的药物靶点。Xa因子抑制剂能紧密结合到Xa因子的活性部位，导致游离和与纤维蛋白结合的Xa因子失活而起到抗凝作用。与低分子量肝素相比，Xa因子抑制剂可显著减少静脉血栓的发生，且不增加出血发生率。与华法林相比，该类药物不但具有无需调整剂量、无需常规监测的方便，而且与食品和药物几乎不发生相互作用，可同时服用。目前公开了一系列的FactorXa抑制剂的专利申请，其中包括WO2001047919、WO2008006479、WO2007137801或WO2006047528等。另外国外市场上已有数种凝血因子X抑制剂，包括拜耳公司的Rivaroxaban，百时美施贵宝公司的Apixaban等。其中Apixaban是由BMS和Pfizer共同合作开发，是继Rivaroxaban后另一个口服直接Xa因子抑制剂，用于预防成人择期全髋或全膝关节置换术后静脉血栓，在欧盟已于2011年7月上市。尽管Xa因子抑制剂的出血倾向比传统抗凝药要低，但是临床上主要的不良反应仍为出血，因此降低出血风险，改善治疗窗是该领域的研究热点。尽管目前已经公开了一系列的抗血栓作用的FactorXa抑制剂，但仍需要开发新的具有更好药效的且出血风险更低的药物。
技术实现思路
本专利技术提供了一种新的具有良好抗血栓效果的且出血风险更低的化合物。具体来说，这样的化合物是下述技术方案1-13的化合物。技术方案1.式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐：其中X选自CH和N；Z选自RNa和RNb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基-C0-6烷基、(C0-6烷基)(C0-6烷基)N-C1-6烷基、(C2-6亚烷基)N-C1-6烷基或氨基甲酰基-C1-6烷基；或者RNa和RNb与其各自相连的原子一起形成5、6或7元环，其中所述5、6或7元环被1个RNg取代，其中所述RNg选自氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、氧代和氨基，所述5、6或7元环，除与RNb连接的N原子以外，还包括0、1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自O、N和S，所述5、6或7元环包括0、1、2或3个双键；RNc选自氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基；RNd选自氢、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、氨基甲酰基-C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基；RNe选自氢、卤素、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、氨基甲酰基-C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基；RNf选自氢、卤素、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、氨基甲酰基-C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基；前提是所述式(I)的化合物不包括如本申请权利要求中所排除的那些化合物。技术方案2.前述技术方案中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：X是CH。技术方案3.前述技术方案中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：Z选自RNa和RNb与其各自相连的原子一起形成5、6或7元环，其中所述5、6或7元环被1个RNg取代，其中所述RNg选自氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、氧代和氨基，所述5、6或7元环，除与RNb连接的N原子以外，还包括0、1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自O、N和S，所述5、6或7元环包括0、1、2或3个双键。技术方案4.前述技术方案中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：Z选自：技术方案5.前述技术方案中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：RNc选自氢和甲基。技术方案6.前述技术方案中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：RNd选自C1-3烷氧基。技术方案7.前述技术方案中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐：其中X选自CH和N；Z选自RNa和RNb各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基‑C0‑6烷基、(C0‑6烷基)(C0‑6烷基)N‑C1‑6烷基、(C2‑6亚烷基)N‑C1‑6烷基或氨基甲酰基‑C1‑6烷基；或者RNa和RNb与其各自相连的原子一起形成5、6或7元环，其中所述5、6或7元环被1个RNg取代，其中所述RNg选自氢、C1‑4烷基、羟基、C1‑4烷氧基、卤素、氧代和氨基，所述5、6或7元环，除与RNb连接的N原子以外，还包括0、1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自O、N和S，所述5、6或7元环包括0、1、2或3个双键；RNc选自氢、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基；RNd选自氢、C1‑6烷氧基、卤素取代的C1‑6烷氧基、氨基甲酰基‑C1‑6烷基和C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基；RNe选自氢、卤素、C1‑6烷氧基、卤素取代的C1‑6烷氧基、氨基甲酰基‑C1‑6烷基和C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基；RNf选自氢、卤素、C1‑6烷氧基、卤素取代的C1‑6烷氧基、氨基甲酰基‑C1‑6烷基和C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基；前提是所述式(I)的化合物不包括：1‑(4‑甲氧基苯基)‑7‑氧代‑6‑[4‑(2‑氧代‑1‑哌啶基)苯基]‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酰胺1‑(4‑甲氧基苯基)‑7‑氧代‑6‑[4‑(2‑氧代‑1(2H)‑吡啶)苯基]‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酰胺1‑(3‑氯苯基)‑7‑氧代‑6‑[4‑(2‑氧代‑1‑哌啶基)苯基]‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酰胺1‑(3‑氯苯基)‑7‑氧代‑6‑[4‑(2‑氧代‑1(2H)吡啶)苯基]‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酰胺1‑(4‑甲氧基苯基)‑7‑氧代‑6‑[4‑(2‑氧代‑1‑哌嗪基)苯基]‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酰胺...

【技术特征摘要】
2014.09.02 CN 2014104429482;2015.06.01 CN 201510291.式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐：



其中
X选自CH；
Z选自
RNa和RNb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基-C0-6烷基、(C0-6烷基)(C0-6烷基)N-C1-6烷基、(C2-6亚烷基)N-C1-6烷基或氨基甲酰基-C1-6烷基；或者
RNa和RNb与其各自相连的原子一起形成5、6或7元环，
其中
所述5、6或7元环被1个RNg取代，其中所述RNg选自氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、氧代和氨基，
所述5、6或7元环，除与RNb连接的N原子以外，还包括0、1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自O、N和S，
所述5、6或7元环包括0、1、2或3个双键；
RNc选自氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
RNd选自乙氧基；
RNe选自氢、卤素、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、氨基甲酰基-C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基；
RNf选自氢、卤素、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、氨基甲酰基-C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基。


2.权利要求1的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
Z选自
RNa和RNb与其各自相连的原子一起形成5、6或7元环，
其中
所述5、6或7元环被1个RNg取代，其中所述RNg选自氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、氧代和氨基，
所述5、6或7元环，除与RNb连接的N原子以外，还包括0、1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自O、N和S，
所述5、6或7元环包括0、1、2或3个双键。


3.权利要求1的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
Z选自：


4.权利要求2的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
Z选自：


5.权利要求1的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNc选自氢和甲基。


6.权利要求2的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNc选自氢和甲基。


7.权利要求3的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNc选自氢和甲基。


8.权利要求4的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNc选自氢和甲基。


9.权利要求1的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNe选自氢、氯和氟。


10.权利要求2的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNe选自氢、氯和氟。


11.权利要求3的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNe选自氢、氯和氟。


12.权利要求4的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNe选自氢、氯和氟。


13.权利要求5的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNe选自氢、氯和氟。


14.权利要求6的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNe选自氢、氯和氟。


15.权利要求7的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNe选自氢、氯和氟。


16.权利要求8的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNe选自氢、氯和氟。


17.权利要求1的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNf选自氢、氯和氟。


18.权利要求2的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNf选自氢、氯和氟。


19.权利要求3的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNf选自氢、氯和氟。


20.权利要求4的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNf选自氢、氯和氟。


21.权利要求5的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNf选自氢、氯和氟。


22.权利要求6的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNf选自氢、氯和氟。


23.权利要求7的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNf选自氢、氯和氟。

【专利技术属性】
技术研发人员：史颖，高清志，米毅，王旭亮，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13