本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及是一种新型二氢卟吩类光敏剂——焦脱镁叶绿酸a醚类氨基酸衍生物及其制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明专利技术的焦脱镁叶绿酸a醚类氨基酸衍生物的化学结构如通式(I)所示，本发明专利技术的焦脱镁叶绿酸a醚类氨基酸衍生物具有高效、低毒等优点，可用于制备新的光动力治癌药物、光动力治疗良性血管性疾病如老年性黄斑变性及鲜红斑痣的药物和光动力治疗尖锐湿疣药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，具体涉及是一种新型二氢卟吩类光敏剂一一焦脱镁叶 绿酸a醚类氨基酸衍生物及其制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的用途。
技术介绍
光动力疗法（photodynamic therapy，F1DT)是在上世纪八十年代逐渐发展起来的 肿瘤靶向治疗新技术即给药（光敏剂）后用波长与光敏剂固有的红光区最大吸收波长相匹 配的激光定向辐照病灶（肿瘤）组织，由光敏剂诱发组织中的基质氧（O 2)激发产生单态氧 (1O2)等活性氧物质（ROS)，导致肿瘤细胞凋亡或坏死而发挥肿瘤靶向治疗作用。由于 对肿瘤组织实施靶向光照，可选择性地破坏肿瘤细胞而对正常组织或器官则几乎没有损害 或损害很小，在临床上也具有很好的控制性，因此，它是一种对人体非侵害性的治疗技术， 具有副作用小（无手术产生的创伤痛苦，无放疗和化疗产生的呕吐、恶心和免疫抑制）、可 单独或配合其它治疗手段重复多次使用等优点。 光照、组织中的氧和光敏剂是TOT的三大要素，其中，光敏剂是核心。第一代卟啉 类光敏剂如卟吩姆钠 （porfimer sodium)等成功用于肿瘤临床治疗，取得了令人瞩目的疗 效，但也存在明显缺陷：（1)红光区最大吸收波长短^30nm)使得波长与之相匹配的激光穿 透杀伤肿瘤深度不够；且摩尔吸收系数（ε )小，导致光敏活性低；(2)为多组分卟啉混合 物；（3)体内清除慢导致滞留光毒性大。因此，从上世纪九十年代末起开展了二氢卟吩如苯 并卟啉衍生物（benzoporphyrin derivative，BPD)及叶绿素 a降解衍生物为代表的第二 代光敏剂的研发。由于二氢卟吩类光敏剂具有结构单一明确、红光区（> 600nm)最大吸 收波长较卟啉类红移至660-690nm致使该波长激光具有更佳的肿瘤杀伤深度且摩尔吸收 系数（ε)高一个数量级、光敏活性强、体内代谢快、滞留光毒性小，已成为光敏新药研究热 点。其中，维替泊芬（verteporfin)、替莫泊芬（temoporfin)和他拉泊芬（talaporfin)分 别于2000年、2001年和2004年成功上市。 焦脱镁叶绿酸a目前的结构优化，广泛地在其3-乙烯基、131-酮羰基及17 3-羧基 三个部位分别进行结构改造（刘春林，等.3-烷（酰基）取代-131-去氧焦脱镁叶绿酸-a 甲酯的合成.烟台大学学报：自然科学与工程版，2008,（I) :23-28 ;邱俊，等.Ε/Ζ-0-杂 芳酰焦脱镁叶绿酸甲酯131-酮肟的合成.吉林化工学院学报，2007, 23(4) :8-11; Rancanj F.,et al.Fullerene-Pyropheophorbide a Complexes as Sensitizer for Photodynamic Therapy:Uptake and Photo-Induced Cytotoxicity on Jurkat Cells. Journal of Photochemistry and Photobiology BiBiologyj2005,80:1-7.)〇 其中，文献报道卟啉和二氢卟吩分子结构中引入水溶性氨基酸残基可以改善其药 效和制药学性质（Hitoshi，T.，et al. Synthesis of chlorophyll-amino acid conjugates as models for modification of proteins with chromo/fluorophores.Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 1421-1428. ；Kwitniewski, M. , et al. Diamino acid derivatives of PpIX as potential photosensitizers for photodynamic therapy of squamous cell carcinoma and prostate cancer:in vitro studies. J. Photochem. Photobiol. B 2009,94,214 - 222. ；SerrajV. V., New porphyrin amino acid conjugates:synthesis and photodynamic effect in human epithelial cells. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18,6170 -6178. ；ffang, Η. M. ；Porphyrin with amino acid moieties:a tumor photosensitizer. Chem. Biol. Interact. 2008, 172, 154-158.);另外，二氢卟吩的2-位乙烯基的醚类衍生 物比其先导物具有更强的光敏活性和肿瘤PDT疗效（姚建忠等，二氢卟吩f甲醚的合 成及其光敏化力和肿瘤光生物活性.药学学报，2000, 35(1) :63-66 ;姚建忠等，2-(1-羟 基）乙基二氢卟吩f及其醚类衍生物的合成和肿瘤光生物活性.中国药物化学杂志， 2001，39 (1) : 1-4.)，本专利技术拟在此基础上研发新的一类二氢卟吩类光敏剂。 目前尚无文献报道将焦脱镁叶绿酸a作为先导结构，同时引入氨基酸残基和2-位 乙烯基的醚化结构设计。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类焦脱镁叶绿酸a醚类氨基酸衍生物，本专利技术的另一目的 在于提供该类焦脱镁叶绿酸a醚类氨基酸衍生物的制备方法，本专利技术的第三目的是提供该 类焦脱镁叶绿酸a醚类氨基酸衍生物在制备抗肿瘤药物中特别是光敏剂中的用途。 本专利技术以结构稳定且制备方便的叶绿素 a降解产物焦脱镁叶绿酸a为先导结构， 同时在其17-位丙羧基引入水溶性氨基酸残基并对2-位乙烯基进行醚化，优化设计合成了 一类新型二氢卟吩类光敏剂一一焦脱镁叶绿酸a醚类氨基酸衍生物。 本专利技术的第一方面，提供了一类焦脱镁叶绿酸a醚类氨基酸衍生物及其药用盐， 本专利技术所述的焦脱镁叶绿酸a醚类氨基酸衍生物的化学结构如式（I )所示： 式（I )中， R1 代表 H、低级烷基、高级烷基、（CH 丄OR3或（CH JniNR4R5;优选 CH 3、n-C3H7、n-C5Hn、 n_C6H13、n_CsH17#〇 私代表各种氨基酸残基；优选赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等。 R3代表H、低级烷基； R4和R 5独立地表示低级烷基； m表示2-6之间的整数； 所述的低级烷基，指含1-6个碳原子的直链或支链烷基； 所述的高级烷基，指含7-18个碳原子的直链或支链烷基。 本专利技术所述的焦脱镁叶绿酸a醚类氨基酸衍生物，部分优选化合物I 15的R1 和R2分别组合如表1所示： 表1 :本专利技术部分优选化合物1丨~I 15 其中η表示"正_"。 进一步地，本专利技术还提供了上述焦脱镁叶绿酸a醚类氨基酸衍生物的药用盐和药 学上可接受制剂，所述的药用盐可以为碱金属盐，优选钠盐等，所述的制剂优选脂质体和脂 肪乳等静脉制剂。 本专利技术的第二方面，提供了上述的焦脱镁叶绿酸a醚类氨基酸衍生物的制备方 法。 本专利技术提供一种原料来源广、制备方法简单、毒性低的新型二氢卟吩类光敏本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类焦脱镁叶绿酸a醚类氨基酸衍生物及其药用盐，所述的焦脱镁叶绿酸a醚类氨基酸衍生物的化学结构如式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)中，R1代表H、低级烷基、高级烷基、(CH2)mOR3或(CH2)mNR4R5；R2代表氨基酸残基；R3代表H、低级烷基；R4和R5独立地表示低级烷基；m表示2‑6之间的整数；所述的低级烷基，指含1‑6个碳原子的直链或支链烷基；所述的高级烷基，指含7‑18个碳原子的直链或支链烷基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：姚建忠，单彬，张万年，盛春泉，缪震元，贾宁阳，孟志，杜红丽，韩贵焱，刘明辉，董国强，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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