本发明专利技术涉及一种化合物的合成方法，具体涉及一种盐酸多奈哌齐的制备方法。所述方法如下：(1)向苄醇中滴加二氯亚砜，升温反应；(2)加入无水乙醇、碳酸氢钠和2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮，反应，降温抽滤；(3)用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，然后用盐水洗涤，收集有机相，浓缩；(4)降温，滴加饱和氯化氢乙酸乙酯溶液调节pH，继续搅拌，过滤，洗涤，干燥，得粗品；(5)用甲醇溶解后加入活性炭脱色，降温析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤后，加入无水乙醇搅拌，过滤，洗涤，用乙酸乙酯浸泡滤饼，过滤，烘干，得盐酸多奈哌齐精制品。所述方法绿色环保，收率高，纯度高，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术设及一种化合物的合成方法，具体设及一种盐酸多奈赃齐的制备方法。
技术介绍
(±) 2, 3-双径基-5,6-双甲氧基-2- {1-(苯甲基）-4-赃晚基甲基} -1H-巧-1-酬 盐酸盐是一种重要的化合物，最近的研究发现该化合物对神经元乙酷胆碱醋酶有高度选择 性，具有剂量小、半衰期长、不良反应小等优点，临床上用于治疗轻度或中度阿尔茨海默型 痴呆症状；同时研究显示，盐酸多奈赃齐不影响茶碱、西米替下、华法林或地高辛的清除； 与拟胆碱药和其他抑制剂有协同作用，而与抗胆碱药有括抗作用，是一种市场前景广阔的 新型药物。 阳〇〇引 目前，（±)2,3-双径基-5,6-双甲氧基-2-{1-(苯甲基）-4-赃晚基甲 基}-lH-巧-1-酬盐酸盐的合成路线主要W下Ξ条路线：路线一：卫材制药有限公司设及的合成路线阳0化] 路线二：浙江大学药学院设及的合成路线 路线Ξ:辉瑞公司专利路线 其中，路线一采用了催化剂，制备工艺比较复杂，而且成本较高；路线二采用氨气 进行还原，工业上使用安全危险系数较大，而且催化剂价格也比较昂贵；路线Ξ采用了漠化 物，在工业生产中造成后处理困难。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种盐酸多奈赃齐的制备方法，具有 收率高，成本低，绿色环保，适合工业化生产的特点。 本专利技术所述的盐酸多奈赃齐的制备方法，包括如下步骤： (1)向反应器中加入节醇，揽拌下滴加二氯亚讽，滴加完毕，升溫反应； 似向步骤（1)得到的反应液中依次加入无水乙醇、碳酸氨钢和2, 3-二 氨-5,6-二甲氧基-2-(4-赃晚基）甲基-1-巧酬，首先保溫反应，然后回流反应，TLC或 HPLC监测反应，反应完毕，降溫抽滤；[001引 做用乙酸乙醋洗涂步骤似抽滤得到的滤饼，洗涂得到的滤液与步骤似得到的 滤液合并，然后用盐水洗涂，收集有机相，干燥后进行浓缩； (4)将步骤（3)得到的浓缩液降溫，滴加饱和氯化氨乙酸乙醋溶液调节抑，继续揽 拌，过滤，用乙酸乙醋洗涂滤饼，干燥，得盐酸多奈赃齐粗品； (5)将盐酸多奈赃齐粗品用甲醇溶解后加入活性炭脱色，趁热过滤，降溫析晶，过 滤，滤饼用甲醇洗涂后，加入无水乙醇揽拌，过滤，用冷无水乙醇洗涂，再用乙酸乙醋浸泡滤 饼，过滤，烘干，得盐酸多奈赃齐精制品。 其中，优选的技术方案如下： 步骤（1)中，节醇与二氯亚讽的摩尔比为1 :1. 1。 步骤（1)中，升溫反应溫度为60±5°C，反应时间为3 + 0. 5小时。 节醇与2, 3-二氨-5,6-二甲氧基-2-(4-赃晚基）甲基-1-巧酬的摩尔比为1 : 1.1。 阳02引步骤似中，2, 3-二氨-5,6-二甲氧基-2-(4-赃晚基）甲基-1-巧酬、碳酸氨钢 与无水乙醇的质量比为1:2:8。 阳02引步骤似中，保溫反应溫度为60~65°C，反应时间为0. 5小时。 步骤（4)中，调节抑至2~3。 2, 3-二氨-5, 6-二甲氧基-2-(4-赃晚基）甲基-1-巧酬与活性炭的质量比为30 : 1〇 步骤（5)中采用的无水乙醇与2, 3-二氨-5,6-二甲氧基-2-(4-赃晚基）甲 基-1-巧酬的质量比为1:1，其中，冷无水乙醇的用量为步骤巧）中所用无水乙醇总质量的 30%。 步骤妨中所述的烘干为：在55±5°C鼓风烘干化0.5小时，研细，然后升溫至 75±5°C鼓风干燥15小时W上。 所述的制备方法优选为： (1)向反应器中加入节醇，开动揽拌，缓慢滴加二氯亚讽，滴加完毕，升溫至60。 反应3小时； W30] 0)向步骤（1)得到的反应液中依次加入无水乙醇、碳酸氨钢和2,3-二 氨-5,6-二甲氧基-2- (4-赃晚基）甲基-1-巧酬，60~65°C保溫反应半小时，升溫至78°C， 回流反应6小时，化C/HPLC监测反应（二氯甲烧：甲醇=10 :1，GF254)至原料反应完毕，降 溫至40 °C，减压抽滤； 阳03U 做向步骤似抽滤得到的滤饼中加入乙酸乙醋，揽拌30min，过滤，用乙酸乙醋洗 涂两次滤饼，洗涂得到的滤液与步骤（2)得到的滤液合并，滤液依次加入3.8%盐水分次洗 涂，分出有机层，加无水硫酸儀干燥，过滤，50°C减压浓缩至料液体积约剩余Ξ分之一； 阳0巧 （4)用冰水浴将步骤做得到的浓缩液降溫至10°CW下，慢慢滴加饱和氯化氨乙 酸乙醋溶液调节pH至2~3,继续在0~5°C揽拌1小时后，过滤，用乙酸乙醋洗涂（W乙 酸乙醋盖过产品为宜），鼓风60°C干燥5~6小时，得盐酸多奈赃齐粗品； (5)向反应瓶中加入盐酸多奈赃齐粗品，加入甲醇加热至回流使粗品溶解，加入活 性炭，保溫揽拌1小时，趁热过滤，用甲醇洗涂滤饼，自然降至室溫，然后冷却至-5~-10°c 静置析晶20小时，过滤，抽干，滤饼用（0~-10°C)甲醇洗涂，抽干，滤饼加入无水乙醇，0°C 揽拌1小时，过滤，用冷（约-10~〇°C)无水乙醇洗涂，抽干，再分次用乙酸乙醋浸泡滤饼， 抽干，在55Γ鼓风（注意生产时避免使用裸露电热丝加热的烘箱，W防火灾的发生）烘干4 小时，研细，然后再升至75°C鼓风干燥15小时W上，直至干湿合格为止，得盐酸多奈赃齐精 制品。 其反应式如下： 综上所述，本专利技术的有益效果如下： (1)采用氯化节与2, 3-二氨-5, 6-二甲氧基-2-(4-赃晚基）甲基-1-巧酬进行 反应，接着进行取代反应并成盐，直接生成目标产物，不但大大提高了收率，同时大大减少 了有机废液的生成，实现了绿色环保。氯化节制备过程与盐酸多奈赃齐的制备在同一反应 容器中进行，节约工业成本，适于工业化生产，用于制备氯化节的节醇原料易得，成本低。 (2)本专利技术所述制备方法，收率高，可达90%W上，制备得到的盐酸多奈赃齐纯度 高，可达99.9%W上。【具体实施方式】 下面结合实施例对本专利技术做进一步说明。 W40] 实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。 阳〇W 实施例1 (1)向反应器中加入节醇7.Og，开动揽拌，缓慢滴加二氯亚讽8. 4g，滴加完毕，升 溫至55°C，反应2. 5小时； W43] 0)向步骤（1)得到的反应液中依次加入无水乙醇235mL、碳酸氨钢46. 4g和 2, 3-二氨-5, 6-二甲氧基-2-(4-赃晚基）甲基-1-巧酬23. 2g，65°C保溫反应0. 5小时， 升溫至回流，TLC(二氯甲烧：甲醇=10 :1)监测反应至原料反应完毕，降溫至40°C，减压抽 滤； W44] 做向步骤似抽滤得到的滤饼中加入乙酸乙醋400血，揽拌30min，过滤，用200mL乙酸乙醋洗涂两次滤饼，洗涂得到的滤液与步骤（2)得到的滤液合并，滤液依次加入 3.8%盐水340血，260血和200血洗涂，分出有机层，加硫酸儀35g干燥，过滤，50°C减压浓 缩至料液体积约300血； W45] (4)用冰水浴将步骤（3)得到的浓缩液降溫至8°C，慢慢滴加入饱和氯化氨乙酸乙 醋溶液调节抑至2,继续在2°C下揽拌1小时后，过滤，用乙酸乙醋洗涂，鼓风60°C干 燥5小时，得盐酸多奈赃齐粗品； (5)向反应瓶中加入盐酸多奈赃齐粗品，加入甲醇加热至回流使粗品溶解，当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)向反应器中加入苄醇，搅拌下滴加二氯亚砜，滴加完毕，升温反应；(2)向步骤(1)得到的反应液中依次加入无水乙醇、碳酸氢钠和2,3‑二氢‑5,6‑二甲氧基‑2‑(4‑哌啶基)甲基‑1‑茚酮，首先保温反应，然后回流反应，TLC或HPLC监测反应，反应完毕，降温抽滤；(3)用乙酸乙酯洗涤步骤(2)抽滤得到的滤饼，洗涤得到的滤液与步骤(2)得到的滤液合并，然后用盐水洗涤，收集有机相，干燥后进行浓缩；(4)将步骤(3)得到的浓缩液降温，滴加饱和氯化氢乙酸乙酯溶液调节pH，继续搅拌，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥，得盐酸多奈哌齐粗品；(5)将盐酸多奈哌齐粗品用甲醇溶解后加入活性炭脱色，趁热过滤，降温析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤后，加入无水乙醇搅拌，过滤，用冷无水乙醇洗涤，再用乙酸乙酯浸泡滤饼，过滤，烘干，得盐酸多奈哌齐精制品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吴照刚，崔盛，徐敏荣，贾法清，
申请(专利权)人：山东淄博新达制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。