扎鲁司特的制备工艺制造技术

技术编号:12952317 阅读:103 留言:0更新日期:2016-03-02 12:24
本发明专利技术属精细化工产品的生产领域,特别涉及一种哮喘药物扎鲁司特的制备工艺,其于惰性溶剂中,将4-(1-甲基-5-环戊酰基氨基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸与2-甲基苯磺酰胺在氯代1,3-二甲基-2-氯咪唑啉及有机碱作用下,于室温下反应,即得目的产物扎鲁司特;所述4-(1-甲基-5-环戊酰基氨基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸、2-甲基苯磺酰胺和氯代1,3-二甲基-2-氯咪唑啉的摩尔比为:1:1~2:1~3。本发明专利技术纯度高,质量好,操作简便,可满足规模化生产及医药生产的要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属精细化工产品的生产领域,特别设及一种哮喘药物扎鲁司特的制备工 乙。
技术介绍
扎鲁司特狂afirlukast,1),化学名为巧-苄基]-1-甲基-1H-吗I噪-5-基]氨基甲酸环戊醋,是一种白Ξ締受体括抗剂,竞争 性抑制白Ξ締活性,适用于哮喘的预防和长期治疗。 扎鲁司特的结构式: 作为已有制备扎鲁司特的方法,在美国专利度rownFJ,BernsteinPR,化eYK,et al.Hetero巧clicamidede;rivatives:US,4859692. 1989-08-22.)中介绍了W4-(l-甲 基-5-环戊酷基氨基吗I噪-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸与2-甲基苯横酷胺,W1-乙 基-3-碳二亚胺巧DC)作为缩合剂制备扎鲁司特的方法,该制备过 程尽管反应收率高(98%),但由于所用缩合剂巧DC)价格昂贵,致使原材料成本高,难W在 规模化生产中应用。反应原理如下: 作为上述制备扎鲁司特的方法的改进,在文献(李伟,宁奇,扎鲁司特的合成。中 国医药工业杂志,2004, 35:451-452;ManneSR,Mu卵a邸,KeesariS,etal.Animproved processfor1:hepreparationofzafirl址ast:IN, 2002MA00992. 2007-08-03 ;Gove;r化an G,ReddyAR,SampathA,etal.Animprovedandscalableprocessforzafirlukast:An asthma化ug.Org.ProcessRes.Dev. ,2009, 13:67-72 ;Gove;r化anG,ReddyAR'Srinivas Κ,etal.Identification,characterizationandsynthesisofimpuritiesof zafirl址ast.J.F*ha;rm.BiomedAnal. , 2009, 49:895-900)中介绍了W二环己基碳二亚胺 (DCC)作为缩合剂代替价格昂贵的1-乙基-3-碳二亚胺巧DC),制 备扎鲁司特的方法。虽然该过程收率良好化8~92 % ),但最近的分析结果表明(Gover化an G,ReddyAR,HimabinduV,ReddyGM,Synthesisandcharacterizationofcritical processrelatedimpuritiesofanasthmadrug-Zafirlukast,J.SaudiChem. Soc.,2014, 18:129-138),二环己基碳二亚胺值CC)在反应过程中的直接参与反应,将导致 杂质的产生。反应原理如下:[00091 实验表明:如果将4-(1-甲基-5-环戊酷基氨基吗I噪-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲 酸与DCC单独反应,可W得到高含量的环己胺缩合产物(收率50~60% )。杂质的产生过 程如下: 尽管在已有制备扎鲁司特的方法中,上述现有技术中公开了多种方法,但是,运些 合成方法存在显著的或潜在的缺点:原材料价格昂贵、反应产生杂质多,特别是易生成与扎 鲁司特结构极其相近的环己胺缩合物,致使在最终产品中难W去除,提纯困难。因此,在本 领域中仍然存在运样的需求:一种高效、操作简便、产品纯度高,质量好的适于规模化生产 的扎鲁司特的合成方法。
技术实现思路
本专利技术旨在克服现有技术的不足之处而提供一种纯度高,质量好,操作简便的扎 鲁司特制备工艺,W满足规模化生产及医药生产的要求。 为解决上述技术问题,本专利技术是运样实现的: 扎鲁司特的制备工艺,系采用氯代1,3-二甲基-2-氯咪挫嘟作为缩合剂,于惰性 溶剂中,将4-(1-甲基-5-环戊酷基氨基吗I噪-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸与2-甲基苯 横酷胺在氯代1,3-二甲基-2-氯咪挫嘟及有机碱作用下,于室溫下反应,即得目的产物扎 鲁司特。 作为一种优选方案,本专利技术所述4-(1-甲基-5-环戊酷基氨基吗I噪-3-基甲 基)-3-甲氧基苯甲酸、2-甲基苯横酷胺和氯代1,3-二甲基-2-氯咪挫嘟的摩尔比为:1 : 1~2 :1~3。优选为1:1~1. 5:1~2。 进一步地,本专利技术所述有机碱为Ξ乙胺、化晚、4-N,N-二甲基化晚、Ξ乙締二胺中 的一种或两种W上的混合物;优选为Ξ乙胺、4-N,N-二甲基化晚。 进一步地,本专利技术所述有机碱与4-(1-甲基-5-环戊酷基氨基吗I噪-3-基甲 基)-3-甲氧基苯甲酸的摩尔比为:1 :1~3 ;优选为1 :1~2。 进一步地,本专利技术所述惰性溶剂为二氯甲烧、1,2-二氯乙烧、乙腊、丙酬、乙酸乙醋 中的一种或两种W上的混合物;优选为1,2-二氯乙烧、乙酸乙醋。 本专利技术设及到的缩合剂氯代1,3-二甲基-2-氯咪挫嘟可W按如下化学反应原理, W1,3-二甲基咪挫嘟酬为原料,固体光气作为氯化试剂来制得(该制备方法本专利技术人已获 得专利技术专利:CN100427470C): 本专利技术扎鲁司特的制备工艺中,采用氯代1,3-二甲基-2-氯咪挫嘟作为反应的缩 合剂,使反应的选择性好,收率高,操作简便,安全可靠,适合规模化生产。 本专利技术扎鲁司特的新工艺,缩合剂氯代1,3-二甲基-2-氯咪挫嘟原料易得,价格 低廉,避免了已有制备方法中W二环己基碳二亚胺值cc)作为缩合剂,导致的环己胺缩合 物杂质的产生。产品易于提纯,从而满足医药领域的要求。下面结合【具体实施方式】对本专利技术作进一步说明。本专利技术的保护范围不仅局限于下 列内容的表述。【具体实施方式】 参考例 氯代1,3-二甲基-2-氯咪挫嘟的制备 于1000mlΞ口反应瓶中,加入1,3-二甲基-2-咪挫嘟酬(34. 2克,0. 3摩尔),四 氯化碳(400毫升),揽拌下缓慢滴加固体光气的四氯化碳溶液(含固体光气30克,0. 1摩 尔,四氯化碳100毫升),反应混合液保持低于5°C,剧烈揽拌0. 5小时,室溫反应1小时 后,升溫至50°C,保持4小时。待反应产物冷却至室溫,过滤、少量四氯化碳洗涂,得到纯白 色的结晶性产物氯代1,3-二甲基-2-氯咪挫嘟49克,收率96.6%,烙点:85~86°C。 本专利技术制备扎鲁司特所需主要原料:4--3-甲氧基苯甲酸,参考文献方法(李伟,宁奇,扎鲁司特的合成.中 国医药工业杂志,2004, 35 (8) : 451-452 ;Gove;r化anG,ReddyAR,SampathA,etal.An improvedandscalableprocessforzafirlukast:ana当前第1页1 2 本文档来自技高网
...

【技术保护点】
扎鲁司特的制备工艺,其特征在于,于惰性溶剂中,将4‑(1‑甲基‑5‑环戊酰基氨基吲哚‑3‑基甲基)‑3‑甲氧基苯甲酸与2‑甲基苯磺酰胺在氯代1,3‑二甲基‑2‑氯咪唑啉及有机碱作用下,于室温下反应,即得目的产物扎鲁司特。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:宋也王道林王玉平
申请(专利权)人:北京成宇药业有限公司
类型:发明
国别省市:北京;11

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1