BET布罗莫结构域抑制剂和使用这些抑制剂的治疗方法技术

技术编号:12950624 阅读:236 留言:0更新日期:2016-03-02 11:21
公开了BET布罗莫结构域的抑制剂和含上述物质的组合物。还公开了在治疗BET布罗莫结构域蛋白抑制对其有益的疾病和病症(如癌症)时使用BET布罗莫结构域抑制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】BET布罗莫结构域抑制剂和使用这些抑制剂的治疗方法专利
本专利技术涉及BET布罗莫结构域(bromodomain)抑制剂和治疗BET布罗莫结构域蛋白抑制对其有益的疾病和病症的治疗方法。
技术介绍
真核生物体的基因组在细胞核内高度有序。双链体DNA的长链缠绕在组蛋白八聚体(通常包含两个拷贝的组蛋白H2A、H2B、H3和H4)上以形成核小体,其随后进一步压缩以形成高度致密的染色质结构。存在不同的致密状态,且该结构的紧密性在细胞周期期间变化。染色质结构在调控基因转录方面起关键作用,基因转录在高度致密的染色质上无法有效进行。染色质结构由针对组蛋白的一系列翻译后修饰控制,主要是组蛋白H3和H4。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO化。组蛋白乙酰化通通常与基因转录的激活相关,因为该修饰通过改变静电相互作用来松开DNA和组蛋白八聚体的相互作用。除该物理变化以外,特定蛋白质结合到组蛋白内乙酰化的赖氨酸残基以读取表观遗传密码。布罗莫结构域是蛋白质内的小(约110个氨基酸)且不同的结构域,其通常结合(但不是排他性地结合)组蛋白中乙酰化的赖氨酸残基。存在约50种已知含有布罗莫结构域的蛋白质的家族,其在细胞内具有多种功能。含布罗莫结构域的蛋白质的BET家族包括四种蛋白质,即BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t,其含有串联的布罗莫结构域,能够结合距离接近的两个乙酰化赖氨酸残基,从而提高了相互作用的特异性。BRD2和BRD3沿活性转录的基因与组蛋白相关且可涉及促进转录延伸,而BRD4可涉及招募pTEF-β复合物至可诱导的基因,导致RNA聚合酶的磷酸化和提高的转录输出。在高度恶性形式的上皮内瘤变中,BRD4或BRD3还可与NUT(睾丸中的核蛋白)融合,形成新的融合致癌基因BRD4-NUT或BRD3-NUT。数据表明,BRD-NUT融合蛋白参与癌发生。BRD-t在睾丸和卵巢中特异性表达。所有家族成员都被报道在控制和执行细胞周期的一些方面中具有某些功能,并已证明在细胞分裂期间仍然与染色质复合,表明其维持表观遗传记忆的作用。此外,一些病毒利用这些蛋白质将其基因组与宿主细胞染色质系在一起,作为病毒复制过程的一部分。对BET蛋白质的讨论可参见WO2012/075456、WO2012/075383和WO2011/054864,其各自通过引用全文纳入本文。对BET布罗莫结构域抑制剂(如I-BET-151和I-BET-762)的讨论可参见Delmore等,细胞《Cell》146:904-917(2011)和Seal等,Bioorg.Med.Chem.Lett.22:2968-2972(2012)。虽然有针对BET布罗莫结构域和BET布罗莫结构域抑制剂的研究,但有效的BET布罗莫结构域的非肽抑制剂仍是现代药物开发中的重要挑战。因此,本领域中仍然需要具有某些物理和药理性质的BET布罗莫结构域抑制剂,这些性质允许在治疗性应用中使用这些抑制剂。本专利技术提供了设计成结合到BET布罗莫结构域并抑制BET布罗莫结构域活性的化合物。
技术实现思路
本专利技术涉及BET布罗莫结构域的抑制剂,涉及包含这些抑制剂的组合物,并涉及在治疗BET布罗莫结构域蛋白抑制对其有益的疾病和病症中使用这些抑制剂的方法。在一个方面中,本专利技术涉及具有结构式(I)的化合物,或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物:其中:X是N(Ra)、O或S;Y1和Y3各自是CH或N;Y2是CH、CRa、N或不存在;Z是H、卤素、OH或不存在;A是未取代的或取代的5元杂环;B是芳基、CH(Ra)-芳基、C3-10环烷基、CH(Ra)-C3-10环烷基、杂芳基、CH(Ra)-杂芳基、C3-10杂环烷基或CH(Ra)-C3-10杂环烷基,其各自是未取代的或取代的;G是N、O或S;L不存在、是H或是C(Rd)3;R1是H、卤素、OH、ORa或N(Ra)2;Ra独立地是H、C1-3烷基或苄基;Rb独立地是C1-6烷基、卤素、芳基、未取代的或取代的CH2-芳基、未取代的或取代的C3-10环烷基、未取代的或取代的CH2-C3-10环烷基、杂芳基、未取代的或取代的CH2-杂芳基、未取代的或取代的C3-10杂环烷基或未取代的或取代的CH2-C3-10杂环烷基或CHO;n是整数0、1、2或3;Rc和Rd各自是氢、C1-6烷基、芳基、未取代的或取代的CH2-芳基、未取代的或取代的C3-10环烷基、未取代的或取代的CH2-C3-10环烷基、杂芳基、未取代的或取代的CH2-杂芳基、未取代的或取代的C3-10杂环烷基或未取代的或取代的CH2-C3-10杂环烷基。在另一个方面中,本专利技术涉及具有结构式(I)的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物:其中:X是N(Ra1)、O或S;Y1和Y3各自是CH或N;Y2是CR2、N或不存在;Z是H、卤素或OH;A是未取代的或取代的5元杂环;B是芳基、CH(Ra2)-芳基、C3-10环烷基、CH(Ra2)-C3-10环烷基、杂芳基、CH(Ra2)-杂芳基、C3-10杂环烷基、CH(Ra2)-C3-10杂环烷基、其各自是未取代的或取代的;G是N、O或S;L不存在、是H或是C(Rd)3;R1是H、卤素、OH、ORa3、Ra3或N(Ra3)2;Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5各自是H、C1-3烷基、苯基或苄基;R2独立地是H、C1-3烷基、(CH2)1-3C4-7杂环烷基、C4-7杂环烷基、CO2H、CO2(C1-3烷基)、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、(CH2)1-3NMe2、(CH2)1-3OH、C(Me)2OH、CH(Me)OH、C(Me2)NH2、苯基、苄基、C(=O)ORa4、C(=O)N(Ra4)2、C(=O)-未取代的或取代的C3-10杂环烷基、C(=O)-未取代的或取代的羟基C3-10杂环烷基、C(=O)N(Ra1)(CH2)2-3N(C1-3烷基)2、C(=O)N(Ra1)(CH2)2-3未取代的或取代的C3-10杂环烷基、C(=O)N(Ra1)-未取代的或取代的C3-10杂环烷基、C(=O)N(Ra1)-羟基环烷基、C(=O)N(Ra1)-C1-6羟基烷基、Rb独立地是:C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、芳基、未取代的或取代的CH2-芳基、未取代的或取代的C3-10环烷基、未取代的或取代的CH2-C3-10环烷基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的CH2-杂芳基、未取代的或取代的C3-10杂环烷基、未取代的或取代的CH2-C3-10杂环烷基、CF3、CN、ORa5、N(Ra5)2、N(Ra1)C1-6羟基烷基、N(Ra1)C(=O)(C1-6烷基)、N(Ra1)C(=O)(CH2)1-3-未取代的或取代的C3-10杂环烷基、N(Ra1)C(=O)(CH2)1-3-羟基C3-10杂环烷基、NH(CH2)2-3CO2H、NH(CH2)2-3C(=O)N(Ra5)2、N(Ra1)C(=O)(CH2)1-3N(H)-未取代的或取代的C3-10杂环烷基、N(Ra1)C(=O)(CH2)1-3-未取代的或取代的C3-10杂环烷基、N(Ra1)C(=O)(CH2)1-3N(H)-C1-6羟基烷基、N(Ra1)C(=O)N(R本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种具有结构式(I)的化合物,或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物:其中:X是N(Ra1)、O或S;Y1和Y3各自是CH或N;Y2是CR2、N或不存在;Z是H、卤素或OH;A是未取代的或取代的5元杂环;B是芳基、CH(Ra2)‑芳基、C3‑10环烷基、CH(Ra2)‑C3‑10环烷基、杂芳基、CH(Ra2)‑杂芳基、C3‑10杂环烷基、CH(Ra2)‑C3‑10杂环烷基、以上各自是未取代的或含取代;G是N、O或S;L不存在、是H或是C(Rd)3;R1是H、卤素、OH、ORa3、Ra3或N(Ra3)2;Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5各自是H、C1‑3烷基、苯基或苄基;R2是:H、C1‑3烷基、(CH2)1‑3C4‑7杂环烷基、C4‑7杂环烷基、CO2H、CO2(C1‑3烷基)、NH2、NH(C1‑3烷基)、N(C1‑3烷基)2、(CH2)1‑3NMe2、(CH2)1‑3OH、C(Me)2OH、CH(Me)OH、C(Me2)NH2、苯基、苄基、C(=O)ORa4、C(=O)N(Ra4)2、C(=O)‑取代的或未取代的C3‑10杂环烷基、C(=O)‑取代的或未取代的羟基C3‑10杂环烷基、C(=O)N(Ra1)(CH2)2‑3N(C1‑3烷基)2、C(=O)N(Ra1)(CH2)2‑3取代的或未取代的C3‑10杂环烷基、C(=O)N(Ra1)‑取代的或未取代的C3‑10杂环烷基、C(=O)N(Ra1)‑羟基环烷基、C(=O)N(Ra1)‑C1‑6羟基烷基、Rb独立地是:C1‑6烷基、C1‑6羟基烷基、卤素、芳基、取代的或未取代的CH2‑芳基、取代的或未取代的C3‑10环烷基、取代的或未取代的CH2‑C3‑10环烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的CH2‑杂芳基、取代的或未取代的C3‑10杂环烷基、取代的或未取代的CH2‑C3‑10杂环烷基、CF3、CN、ORa5、N(Ra5)2、N(Ra1)C1‑6羟基烷基N(Ra1)C(=O)(C1‑6烷基)、N(Ra1)C(=O)(CH2)1‑3‑取代的或未取代的C3‑10杂环烷基、N(Ra1)C(=O)(CH2)1‑3‑羟基C3‑10杂环烷基、NH(CH2)2‑3CO2H、NH(CH2)2‑3C(=O)N(Ra5)2、N(Ra1)C(=O)(CH2)1‑3N(H)‑取代的或未取代的C3‑10杂环烷基、N(Ra1)C(=O)(CH2)1‑3‑取代的或未取代的C3‑10杂环烷基、N(Ra1)C(=O)(CH2)1‑3N(H)‑C1‑6羟基烷基、N(Ra1)C(=O)N(Ra2)2、N(Ra1)C(=O)N(Ra2)‑取代的或未取代的C3‑10杂环烷基N(Ra1)C(=O)N(Ra2)2、N(Ra1)C(=O)N(Ra2)‑取代的或未取代的C3‑10杂环烷基NH(CH2)2‑3N(C1‑3烷基)2、NH(CH2)2‑3‑C3‑10杂环烷基、N[(CH2)2‑3‑C3‑10杂环烷基]2、O(CH2)2‑3N(C1‑3烷基)2、O(CH2)2‑3‑C3‑10杂环烷基、C(=O)N(Ra5)2C(=O)N(Ra1)(CH2)2‑3‑取代的或未取代的C3‑10杂环烷基、C(=O)‑取代的或未取代的C3‑10杂环烷基、N(Ra1)C(=O)‑羟基C3‑10杂环烷基、C(=O)N(Ra1)(CH2)2‑3‑N(H)C(=O)NH2、C(=O)N(Ra1)(CH2)2‑3N(C1‑3烷基)2C(=O)N(Ra1)(CH2)2‑3‑CO2Ra1、C(=O)N(Ra1)‑烷基、C(=O)N(Ra1)‑C1‑6羟基烷基、C(=O)N(Ra1)‑取代的或未取代的C3‑10杂环烷基、C(=O)N(Ra1)‑C1‑6羟基烷基、C(=O)N(Ra1)CH2CH2OCH2CH2OCH3、C(=O)N(Ra1)CH2CH2SO2Me、CO2Ra1、C(Ra1)2CO2Ra2、C(Ra1)2C(=O)N(Ra5)2、C(Ra1)2C(=O)N(Ra2)‑取代的或未取代的C3‑10杂环烷基、C(Ra1)2CN、氧(=O),或CHO;n是整数0、1、2或3;m是整数0、1、2或3;Rc和Rd各自是氢、C1‑6烷基、芳基、未取代的或取代的CH2‑芳基、未取代的或取代的C3‑10环烷基、未取代的或取代的CH2‑C3‑10环烷基、杂芳基、未取代的或取代的CH2‑杂芳基、未取代的或取代的C3‑10杂环烷基、羟基环烷基,或未取代的或取代的CH2‑C3‑10杂环烷基,或者Rc和Rd共同形成未取代的或取代的C3‑10杂环烷基或羟基C3‑10杂环烷基;Q‑是药学上可接受的阴离子。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.11 US 61/775,886;2013.08.15 US 61/866,126;1.一种具有结构式(I)的化合物,或该化合物的药学上可接受的盐:其中:X是NH;Y1是CH或N;Y3是N;Y2是CR2,R2是H或C1-3烷基;Z是或卤素;A是其各自是未取代的或含1-3个C1-3烷基取代;B是R1是O-C1-3烷基;Ra1是H、C1-3烷基、苯基或苄基;Rb独立地是:C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、苯基、未取代的C3-10环烷基、C(=O)-C3-10杂环烷基、该C3-10杂环烷基是未取代的或含C1-6烷基取代、C(=O)NH-C3-10杂环烷基、该C3-10杂环烷是未取代的或含C1-6烷基取代、n是整数0、1、2或3。2.如权利要求1所述的化合物,其中,环A是:3.如权利要求1所述的化合物,其中,R1是–OCH3。4.如权利要求1所述的化合物,其中,环系统是5.如权利要求1所述的化合物,其中,Z是6.如权利要求5所述的化合物,其中,Z是7.化合物或该化合物的药学上可接受的盐,所述化合物选自:8.一种组合物,其包含(a)权利要求1-7中任一项所述的化合物,(b)第二治疗剂,其用于治疗BET布罗莫结构域蛋白抑制对其有益的疾病或病症,以及(c)可选的赋形剂和/或药学上可接受的运载体。9.如权利要求8所述的组合物,所述第二治疗剂包括用于治疗癌症的化疗剂。10.一种药物组合物,其包含权利要求1-7中任一项所述的化合物和药学上可接受的运载体或载剂。11.权利要求1-7中任一项所述的化合物在生产用于治疗BET布罗莫结构域蛋白抑制对其有益的疾病或病症的药物中的用途。12.如权利要求11所述的用途,所述疾病或病症是慢性自身免疫疾病、炎性病症、增殖性疾病、脓毒血症或病毒感染。13.如权利要求12所述的用途,所述疾病或病症是癌症,选自:肾上腺癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胆癌、头颈癌、肾癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、眼癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、鼻咽癌、肉瘤、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、喉癌、子宫癌和阴道癌。14.如权利要求12所述的用途,所述疾病或病症是选自下组的自身免疫疾病或炎性疾病:盆腔炎、尿道炎、皮肤晒斑、窦炎、肺炎、脑炎、脑膜瘤、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮肤炎、牙龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、丙种球蛋白缺乏血症、牛皮癣、过敏、克罗恩氏病、肠道易激综合症、溃疡性结肠炎、干燥...

【专利技术属性】
技术研发人员:S·王冉旭赵玉军杨昭仪刘浏白龙川D·麦基切恩J·司德基J·L·梅格赫孙笃新李小芩周兵H·卡拉塔斯罗瑞娟A·琴奈言I·A·阿桑嘎尼
申请(专利权)人:密执安州立大学董事会
类型:发明
国别省市:美国;US

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