一种贝曲西班结构类似物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种用于作为制备治疗静脉血栓性疾病药物的新颖化合物。具体涉及式（I）所示的一种贝曲西班结构类似物或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术设及药物化学
，具体设及式（I)所示的一种贝曲西班结构类似物 或其药学上可接受的盐及其制备方法和在制药上的用途。
技术介绍
临床使用的血栓治疗药物主要有抗血小板聚集药、抗凝血药和直接溶栓药。目前 市场上占主导的抗凝血药仍为维生素K括抗剂华法林和肝素类抗凝药。但是运些药物仍 存在很多缺陷：如华法林治疗窗窄，停药率高、剂量反应的个体差异大，需要频繁血检监测 INR，并且容易受多种药物和食物的影响，其半衰期长，起效还慢，出血风险也随年龄的增加 而增大。肝素类需要静脉注射，而且大约有1%~3%患者会发展成为肝素诱导的血小板减 少症（HIT)。 与传统抗凝药相比，新型抗凝药物具有特异性高、药代动力学可预测、固定剂量 每日服药1~2次、无需监测凝血指标或调整剂量、起效快、与药物和食物相互作用小等优 势，但也存在不少局限性，比如大部分药物缺乏括抗剂，长期服药的安全性未知，某些口服 直接凝血酶抑制剂有明显的肝脏毒性，对于肾功能不全患者，应用主要经肾脏排泄的抗凝 药物时易导致药物蓄积，增加出血风险；许多口服Xa因子直接抑制剂在较大剂量给药时 会发生剂量依赖性出血，但小剂量时抗凝效果较差。运些问题必然成为新型Xa抑制剂急需 研究和解决的方向，寻找更加安全、高效的抗凝血药物在临床治疗上具有重要的意义。 贝曲西班度etrix油an)，由默克与Protola公司研发的一种具有高选择性的直 接Xa因子抑制剂，2012年3月作为脑卒中及血栓栓塞治疗药在美国、加拿大等30多个国 家和地区进行III期临床研究，2013年扩展到中国。它的半衰期为20h，达峰时间3~4h， 80mg(1次/d)的生物利用度为34%，血浆蛋白结合率达60%。大部分W原形通过胆汁排 泄，仅17%通过肾脏代谢。它是目前唯一肾排泄最少的药物，主要W原型由胆汁排泄，可用 于严重肾功能损害的病人。贝曲西班化学结构如下：目前，寻找进一步开发贝曲西班类似物的可行途径，W获得其有效替代物是研究的一 个方向。
技术实现思路
本专利技术的总体目的是在于制备一种贝曲西班结构类似物，W开发具有药用生物活 性的物质。在对贝曲西班化合物的构效关系分析研究中，本专利技术发现贝曲西班的结构翻转新 化合物，具体较好的药用生物活性，由此完成本专利技术。本专利技术的一个目的是提供一种具有式I的良好活性的新型Xa抑制剂。本专利技术的另一个目的是提供制备具有式I的化合物的方法。本专利技术的再一个目的是提供含有式I的化合物作为有效成分，W及一种或多种药 学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗静脉血栓性疾病方面的应 用。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。 本专利技术的目的是通过W下措施实现的： 本专利技术的目的在于提供式I所示的一种贝曲西班结构类似物或其药学上可接受的 盐：制备上述贝曲西班结构类似物的化学反应过程具体如下： 1)在干燥甲醇溶剂中，用氯化氨气体处理4-氨基苯甲腊，得到的产物与二甲胺的四氨 巧喃溶液反应，制得中间体1;其中通入的氯化氨气体是反应液在-5~0°C下通入，一直达到饱和状态，再室溫反应 20~25h，过后浓缩除去多余的氯化氨气体及溶剂，再於干燥的甲醇溶剂中，与二甲胺的四 氨巧喃溶液回流反应，通过相应处理即得中间体1。 2)2-硝基-5-甲氧基苯甲酸在非极性溶剂中用草酷氯处理，制得中间体2 ;其中，所述的非极性溶剂选自二氯甲烧、甲苯，优选二氯甲烧，反应溫度为10~20°c。 反应时间W反应完全为准，终点WTLC进行检测，时间一般为6~lOh。[001引 3)中间体1与中间体2在极性非质子溶剂中，用有机胺做缚酸剂，制得中间体3 ;其中，所述的极性非质子选自四氨巧喃、DMF，优选四氨巧喃，所述的有机胺做缚酸剂选 自Ξ乙胺或化晚，优选Ξ乙胺。反应溫度为10~20°C。反应时间W反应完全为准，终点W TLC进行检测，时间一般为7~化。 4)中间体3在非极性溶剂中用5%钮碳作催化剂於氨气下作用制得中间体4 ;其中，所述的非极性溶剂选自二氯甲烧、乙酸乙醋，优选乙酸乙醋，反应溫度为10~ 20°C，反应氨气压力为1~2大气压，反应时间W反应完全为准，终点WTLC进行检测，时间 一般为3~化。 5) 5-氯-2-氯基化晚在强碱溶液中回流，再酸化制得中间体5 ;其中，所述的强碱溶液为氨氧化钢的乙醇水溶液，反应溫度为90~100°C的回流溫度， 反应时间W反应完全为准，终点WTLC进行检测，时间一般为1~化，反应完毕后用2N肥！ 酸化抑至2~3,浓缩的残余物在二氯甲烧和甲醇混合溶剂中打浆，即得中间体5。[001引6)中间体5在强极性非质子性溶剂中用N，N-二幾基咪挫处理，再与中间体4反 应制得式（I);其中，所述的强极性非质子性溶剂选自DMF。中间体5用N，N-二幾基咪挫处理，反应 溫度为110~130°c的回流溫度，反应时间w反应完全为准，终点wTLC进行检测，时间一般 为1~化，反应完毕后，得到了活性中间体再和中间体4反应，反应溫度为110~130°C的 回流溫度，反应时间W反应完全为准，终点WTLC进行检测，时间一般为10~13h，反应完 毕，进行相应的后处理即得式I。 本专利技术的又一目的是提供实施本专利技术的化合物的可药用盐为马来酸盐。 上述式I表示的本专利技术一种贝曲西班结构类似物或其药学上可接受的盐，可 水合物或溶剂物的形式存在，无论哪一种都包含在本专利技术范围之内。作为获得的溶剂物的 溶剂，有甲醇、乙醇、异丙醇、丙酬、乙酸乙醋、异丙酸等。[001引上述的制造方法，只表示制造本专利技术的式I化合物的方法之一例。本专利技术化合物 的制造方法并不仅限于运些方法，在本说明书的实施例中，由于更具体地说明了本专利技术化 合物的制造方法，所W，本领域的人员，根据上述说明和具体实施例的说明，根据需要，对此 加W适当的修改，就能制造出包括在上述式I的化合物或它们的盐。 本专利技术提供了一种药物组合物，含有治疗有效剂量的一种香兰素胺类新的化合物 或其药学上可接受的盐，及药学上可W接受的载体或赋形剂。 本专利技术提供了一种上述药物组合物的临床制剂，本专利技术提供的临床制剂为口服制 剂。 可使用一般配制用的载体和赋形剂W及其它添加剂，将含有一种或多种类型的本 专利技术的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物制备成可口服的片剂、粉 剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、等。 片剂、粉剂、颗粒剂等可用作本专利技术口服施用的固体组合物。就运种固体组合物而 言，一种或多种活性物质可与至少一种惰性稀释剂混合，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、径丙基 纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙締化咯烧酬、侣酸偏娃酸儀等。按照常规方法，该组合物可 含有除惰性成分之外的添加剂，例如润滑剂，如硬脂酸儀；崩解剂，如径乙酸巧纤维素；稳 定剂、增溶剂或溶解辅助剂。如果需要，可用溶解于胃或肠的包衣剂对片剂和丸剂包衣。 本专利技术化合物对人的临床剂量要考虑到要应用的患者的症状、体重、年龄、性别等 来适当地确定。然而，在口服施用的情况中每位成人每天一般是0. 1到500mg。既然剂量取 决于各种条件而变动，所W在一些情况中小于上述剂量范围的量是足够的。 本专利技术所述式I化合物具有新型Xa抑制作用，可作为有效成分用于制备静脉血 栓性治疗药物。本专利技术所述式I化合物的活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）所示的贝曲西班结构类似物或其药学上可接受的盐：。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：徐奎，陶俊钰，
申请(专利权)人：安徽省逸欣铭医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34