晶状的文拉法辛代谢物及其制备方法技术

技术编号:12905671 阅读:99 留言:0更新日期:2016-02-24 13:46
本发明专利技术涉及晶状的文拉法辛代谢物及其制备方法。本发明专利技术提供了一种晶状的文拉法辛代谢物,其为水合物,所述的水合物为盐酸盐水合物晶型;本发明专利技术还提供了其制备方法,包括将对应的自由碱与盐酸水溶液反应成盐,加入晶种和不良溶剂,得到高纯度的所述盐酸盐水合物的晶型。本发明专利技术的水合物稳定性好,便于生产、运输和保存,能满足作为制剂原料的一切要求。

【技术实现步骤摘要】
晶状的文拉法辛代谢物及其制备方法
本专利技术涉及医药领域,尤其涉及晶状的文拉法辛代谢物及其制备方法。
技术介绍
抑郁症又称忧郁症,是以情绪低落为主要特征的一类心理疾病。抑郁症包括单相性抑郁症(即重性忧郁症和精神忧郁症)、适应性障碍、轻微抑郁症、季节情感性精神障碍(SAD)、经前期焦虑症(PMDD)、产后抑郁症、非典型抑郁症及双相性精神障碍、躁郁症等多种类型。抑郁症的发病机制尚未完全明确,目前研究认为引发抑郁症的因素包括:遗传因素、体质因素、中枢神经介质的功能及代谢异常、精神因素等。抑郁症其临床表现:病情较轻的病人外表如常,内心有痛苦体验;病情稍重的病人可表现为情绪低落、愁眉苦脸、唉声叹气、自卑等。有些患者常常伴有神经官能症症状,如:注意力不集中、记忆力减退、反应迟缓和失眠多梦等症状。重型抑郁症患者会出现悲观厌世、绝望、自责自罪、幻觉妄想、食欲不振、体重锐减、功能减退、并伴有严重的自杀企图,甚至有自杀行为。抑郁是世界范围内最常见、严重的精神障碍,目前全球约有12100万人受到抑郁症的困扰。在中国,目前抑郁症的患病率约为3%~5%,抑郁症患者估计有3600万人,与高发病率形成鲜明反差的是,目前全国地市级以上医院对抑郁症的识别率不到20%,而在现有抑郁症患者中,只有不到10%的人接受了相关药物治疗,但是绝大多数患者残留未解决的抑郁症状。曾患过抑郁症的病人,有50%到60%的复发几率。抑郁症在我国造成的直接经济负担约为141亿,间接经济损失约481亿,总经济负担达到622亿。抑郁症已经越来越广泛地影响着人们的生活,世界卫生组织指出,抑郁症目前已成为世界第四大疾患,到2020年,抑郁症将可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。因此,开发出疗效更高、不良反应更少的新型抗抑郁药已成为药物生产商家共同追求的目标。文拉法辛为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,其主要代谢物,O-去甲文拉法辛,可用于治疗各种抑郁症,该代谢物经惠氏开发,以其琥珀酸盐形式上市;美国专利No.2004044241公开了其琥珀酸盐。已有数家公司向FDA提交该盐的仿制药申请,如Anchen、Apotex、Dr.Reddy'sLaboratories、Intellipharmaceutics、Lupin、Mylan、Roxane、Sandoz、Teva、Watson(Actavis)、Wockhardt、Zydus。但亦有需求研究开发该代谢物的其他形式。比如,Sepracor公司研究了其光学异构体,如AU2005200129公开了(+)-O-去甲文拉法辛自由碱及其制备。再如,经FDA批准上市的Alembic、Osmotica公司的新药,均为其自由碱形式。再如,Teva公司与印度的Sun公司向FDA申请的新药为其富马酸盐,目前已被批准,该盐在美国专利No.4,535,186公开。其他在研的盐为草酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、Saccharinate盐、甲酸盐,如美国专利No.2003236309公开了其甲酸盐。
技术实现思路
一方面,本专利技术公开了晶状的文拉法辛代谢物,即结晶状态的O-去甲文拉法辛,其为盐酸盐水合物,以外消旋形式存在。优选地,所述水合物的X射线粉末衍射图(XRD图)含有以下度数的2θ特征峰:7.6、9.9、10.7、15.6、17.1、19.0、24.3和26.3。更优选所述水合物的XRD图含有以下度数的2θ特征峰:7.6、8.2、9.9、10.7、14.2、14.6、15.6、17.1、19.0、22.8、23.4、24.3和26.3。需注意的是,本文中2θ值均采用本领域常规的表示方法,精确到0.1°时允许误差为±0.2°且通常结合四舍五入的原则。作为其他精确度的示范,该水合物可含有以下度数的2θ特征峰:7.570、8.173、9.876、10.690、14.243、14.582、15.607、17.122、19.046、22.788、23.411、24.250、26.341。优选本专利技术晶型的特征峰基本如图1所示。本专利技术的水合物经卡氏法检测,含水量可为3-9%(重量百分比),优选为3.8-6.4%,更优选为5.9-6.4%。另一方面,本专利技术还涉及制备所述水合物的一种方法,包括:将O-去甲文拉法辛与盐酸反应,然后加入晶种和反溶剂,搅拌析晶,得所述水合物。反溶剂,如本领域公知的含义,是指不易溶解溶质的溶剂,当然,此处的反溶剂指不易溶解O-去甲文拉法辛盐酸盐的溶剂,即弱极性的有机溶剂,可为醚类(如乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃)、酯类(如乙酸乙酯)或烷烃类(如正己烷、甲苯),或这些溶剂中的两种或两种以上的组合。同理,此处所述的晶种为O-去甲文拉法辛盐酸盐的晶种。优选地,所述析晶的温度为10-30℃。优选地,所述析晶的时间为12-24小时。优选地,所述晶种的制备通过用水和环戊基甲醚,将无定型O-去甲文拉法辛盐酸盐润湿至糊状,研磨至干而制得。本专利技术提供的盐酸去甲文拉法辛水合物晶型的制备方法,工艺简单,获得的盐酸去甲文拉法辛水合物的晶型,不仅表现出超长期限的稳定性,便于生产、运输和保存,而且可压性好,适于制成片剂,能满足作为制剂原料的一切要求。附图说明图1是实施例2所得去甲文拉法辛盐酸盐固体的X-射线粉末衍射图,图中2TH数据表示2θ度数,D值表示晶面间距,百分数表示衍射峰的相对强度;图2是实施例2所得去甲文拉法辛盐酸盐固体的差热分析曲线图。具体实施方式下面将结合具体的实施例来进一步说明专利技术的内容,但本专利技术并不限定于此。实施例1晶种的制备在研钵中,将1g无定型盐酸O-去甲文拉法辛,用少量的水和环戊基甲醚润湿至糊状,研磨至干,得O-去甲文拉法辛盐酸盐固体。实施例2盐酸O-去甲文拉法辛水合物的制备O-去甲文拉法辛(2.0g)、甲苯(20mL)加入反应瓶中,搅拌,加入7mol/L的盐酸(1.5mL),25℃搅拌0.5小时,过滤,向滤液中加入正己烷(300mL),并加入上述实施例1所得固体作晶种,20℃搅拌18小时,过滤,滤饼用正己烷(20mL)洗涤,干燥得到盐酸O-去甲文拉法辛水合物固体(2.4g,卡氏法测得水含量为6.1%)。上述实施例2的去甲文拉法辛盐酸盐固体的X射线衍射图谱(XRD图)见图1,X射线衍射图谱在2θ(±0.2°2θ)7.570、8.173、9.876、10.690、14.243、14.582、15.607、17.122、19.046、22.788、23.411、24.250、26.341处表现出特征衍射峰;在差热分析曲线(DSC图)中,在90.6℃处有吸热峰,见图2。实施例3盐酸O-去甲文拉法辛水合物的制备O-去甲文拉法辛(2.0g)、甲苯(15mL)加入反应瓶中,搅拌,加入7mol/L的盐酸(1.5mL),25℃搅拌0.5小时,过滤,向滤液中加入乙酸乙酯(350mL),并加入上述实施例2所得晶型作晶种,10℃搅拌24小时,过滤,滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤,干燥得到盐酸O-去甲文拉法辛水合物固体(2.2g,卡氏法测得水含量为3.8%)。经检测,其XRD图基本如图1所示。实施例4盐酸O-去甲文拉法辛水合物的制备O-去甲文拉法辛(2.0g)、甲苯(15mL)加入反应瓶中,搅拌,加入7mol/L的盐酸(1.5mL),25℃搅拌0.5小本文档来自技高网
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晶状的文拉法辛代谢物及其制备方法

【技术保护点】
一种O‑去甲文拉法辛盐酸盐的水合物,其中,所述的水合物为水合物晶型。

【技术特征摘要】
1.一种O-去甲文拉法辛盐酸盐的水合物,其中,所述的水合物为水合物晶型,水合物的X射线粉末衍射图含有以下度数的2θ特征峰:7.6、8.2、9.9、10.7、14.2、14.6、15.6、17.1、19.0、22.8、23.4、24.3和26.3。2.如权利要求1所述的水合物,其特征在于,所述水合物的X射线粉末衍射图的特征峰基本如图1所示。3.制备权利要求1-...

【专利技术属性】
技术研发人员:杨文彬卞阿虎丁磊金爱民
申请(专利权)人:连云港宏创药业有限公司
类型:发明
国别省市:江苏;32

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