核转运调节剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及具有化学式(I)的化合物：及其药学上可接受的盐，包含具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及在治疗各种与CRM1活性相关的紊乱中使用所述化合物、盐和组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】核转运调节剂及其用途相关申请本申请要求于2013年6月21日提交的美国临时申请号61/838,172的权益。将本申请的全部传授内容通过引用结合在此。专利技术背景来自大部分主要人类实体和血液系统恶性肿瘤的细胞表现出多种致癌蛋白、肿瘤抑制蛋白、以及细胞周期调控子的异常细胞定位(Cronshaw等人，2004，Falini等人2006)。例如，某些p53突变可导致细胞基质定位，而非细胞核定位。这导致了正常生长调控的缺失，尽管肿瘤抑制功能是完整的。在其他肿瘤中，野生型p53被隔离在细胞质中或被迅速降解，再次导致其抑制因子功能的丧失。功能性p53蛋白的恰当的核定位的恢复可使肿瘤性细胞的一些特性正常化(Cai(蔡)等人，2008；Hoshino(星野)等人2008；Lain(莱恩)等人1999a；莱恩等人1999b；Smart(斯马特)等人1999)，可恢复癌细胞对DNA损伤剂的敏感度(蔡等人，2008)，并且可导致长成的肿瘤消退(Sharpless(沙普利斯)&DePinho(迪非欧)2007，Xue(薛)等人，2007)。从其他肿瘤抑制蛋白如叉头(forkhead)(Turner(特纳)和Sullivan(苏利文)2008)和c-Abl(Vignari(魏格纳瑞)和Wang(王)2001)中获得了类似数据。此外，一些肿瘤抑制因子和生长调控蛋白的异常定位可能与自身免疫性疾病的发病机理有关(Davis(戴维斯)2007，Nakahara(中原)2009)。CRM1抑制可在家族性癌症综合征中提供特别有意义的应用(例如，由一个p53等位基因缺失引起的李-佛美尼(Li-Fraumeni)综合征、BRCA1或BRCA2癌症综合征)，其中特异的肿瘤抑制蛋白(TSP)被清除或具有功能障碍，并且其中通过系统的(或局部的)CRM1抑制剂的给予实现的TSP水平的提高能够帮助恢复正常的肿瘤抑制功能。特异的蛋白和RNA由特异的转运分子输入和输出细胞核，若它们将分子输入细胞核，则这被分类为输入蛋白，若它们将分子输出细胞核，则被分类为输出蛋白(Terry(特里)等人，2007；Sorokin(索罗金)等人2007)。被输入或输出细胞核的蛋白质包含核输入/定位(NLS)或核输出(NES)序列，使它们与相关的转运因子相互作用。染色体区域稳定蛋白1(Crm1)，也称作输出蛋白-1或Xpo1，为主要的输出蛋白。据报道，在若干种肿瘤中Crm1过表达，这些肿瘤包括人类卵巢癌(Noske(诺斯克)等人，2008)、宫颈癌(vanderWatt(范德瓦)等人，2009)、胰腺癌(Huang(黄)等人，2009)、肝细胞癌(Pascale(帕斯卡莱)等人，2005)及骨肉瘤(Yao((姚)等人，2009)，并且Crm1的过表达独立地与这些肿瘤类型的不佳临床结果相互关联。Crm1的抑制阻断肿瘤抑制蛋白和/或生长调控因子如p53、c-Abl、p21、p27、pRB、BRCA1、IkB、ICp27、E2F4、KLF5、YAP1、ZAP、KLF5、HDAC4、HDAC5或叉头蛋白(例如FOXO3a)的核输出，它们与基因表达、细胞增殖、血管生成以及表现遗传相关。有结果表明Crm1抑制因子可诱导癌细胞的凋亡，甚至是在致癌激活信号或生长激励信号存在的情况下，而不影响正常的(未被转化的)细胞。大多数关于Crm1抑制的研究应用了天然产物Crm1抑制剂来普霉素B(LMB)。LMB本身对肿瘤性细胞具有很高的毒性，但因显著的胃肠毒性很难被动物(Roberts(罗伯茨)等人，1986)和人(Newlands(纽兰兹)等人，1996)接受。衍生LMB来改善类药特性可得到保留抗肿瘤活性并且可被动物肿瘤模型更好地耐受的化合物(Yang(杨)等人，2007，杨等人，2008，Mutka(穆特卡)等人，2009)。因此，核输出抑制剂对肿瘤性紊乱及其他增生性紊乱可具有有益效果。然而至今，用于在体外和体内使用的小分子的类药Crm1抑制剂仍不常见。除肿瘤抑制蛋白外，Crm1还输出若干与很多炎性过程相关的关键蛋白。这些蛋白包括IkB、NF-kB、Cox-2、RXRα、Commd1、HIF1、HMGB1、FOXO、FOXP等。因为能够引发免疫球蛋白κ基因表达的发现而得名的核因子κB(NF-kB/rel)族的转录激活因子可调控各种与炎症、增殖、免疫与细胞存活相关的基因的mRNA表达。在基本情况下，一种称为IkB的NF-kB蛋白抑制剂，在核内与NF-kB结合，且IkB-NF-kB复合物使NF-kB的转录功能失活。在炎症刺激的应答中，IkB从IkB-NF-kB复合物中解离，释放NF-kB，同时恢复其潜在的转录活性。很多激活NF-kB的信号就是通过靶向IkB蛋白水解来做到这些的(IkB的磷酸化可“标记”它进行泛素化并且然后蛋白水解)。核IkBa-NF-kB复合物可被Crm1输出到细胞质，在细胞质中该复合物解离，从而使NF-kB重新激活。泛素化的IkB还可以从NF-kB复合物上解离，恢复NF-kB的转录活性。通过LMB的在人嗜中性细胞和类巨噬细胞(U937)中Crm1诱导的输出的抑制不仅导致无转录活性的核IkBa-NF-kB复合物的累积，还防止了初始的NF-kB激活，甚至是在细胞刺激下(Ghosh(高希)2008，Huang(黄)2000)。在一项不同研究中，在肺毛微血管内皮细胞中，用LMB处理抑制了IL-1β诱导的NF-kBDNA结合(NF-kB转录激活的第一个步骤)、IL-8表达以及胞间黏附分子表达(Walsh(沃尔什)2008)。COMMD1是NF-kB和缺氧诱导因子1(HIF1)两者的转录活性的另一种核抑制剂。通过抑制Crm1阻断COMMD1的核输出可导致对NF-kB和HIF1的转录活性的抑制的增加(Muller(穆勒)2009)。Crm1还介导类视黄醇X受体α(RXRα)运输。RXRα在肝脏中高度表达并且在调控胆汁酸、胆固醇、脂肪酸、类固醇和异生物质代谢以及内环境稳定中起到核心作用。在肝炎期间，核RXRα水平显著降低，主要归因于通过Crm1的炎症介导的RXRα核输出。在人肝源性细胞中，LepB能够阻止IL-1β诱导的细胞质的RXRα水平增加(Zimmerman(齐默尔曼)2006)。在NF-kB、HIF-1和RXRα信号转导中Crm1介导的核输出的作用表明阻断核输出对于很多跨多组织和器官的炎症过程可以有潜在的益处，包括脉管系统(血管炎、动脉炎、风湿性多肌痛、动脉粥样硬化)、皮肤病(见上文)、风湿病(类风湿及相关关节炎、银屑病关节炎、脊椎关节病、结晶性关节病、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、肌炎综合征、皮肌炎、包涵体肌炎、未分化结缔组织病、干燥综合征、硬皮病以及重叠综合征等)。抑制CRM1可通过抑制/激活一系列转录因子像ICp27、E2F4、KLF5、YAP1、ZAP来影响基因表达。抑制Crm1对很多皮肤科综合征有潜在的治疗效果，包括炎性皮肤病(特应性、变应性皮炎、化学性皮炎、银屑病)、阳光损伤(紫外线/UV损伤)和感染。用LMB研究的最充分的CRM1抑制对正常的角质化细胞呈现最小的作用，且对在UV、TNFa或其他炎症刺激下的角质化细胞呈现抗炎活性(Kobayashi(小林)&am本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有结构式I的化合物：或其一种药学上可接受的盐，其中：X是‑C(H)‑或‑N‑；每个R1独立地选自卤素；卤代烷基；‑(CH2)1‑4R°；‑(CH2)0‑4OR°；‑O‑(CH2)0‑4C(O)OR°；‑(CH2)0‑4CH(OR°)2；‑(CH2)0‑4SR°；可以被R°取代的‑(CH2)0‑4‑碳环基；可以被R°取代的‑(CH2)0‑4‑芳基；可以被R°取代的‑(CH2)0‑4‑杂环基；可以被R°取代的‑(CH2)0‑4‑杂芳基；可以被R°取代的‑CH＝CH‑碳环基；可以被R°取代的‑CH＝CH‑芳基；可以被R°取代的‑CH＝CH‑杂环基；可以被R°取代的‑CH＝CH‑杂芳基；‑NO2；‑CN；‑N3；‑(CH2)0‑4N(R°)2；‑(CH2)0‑4N(R°)C(O)R°；‑(CH2)0‑4N(R°)C(S)R°；‑(CH2)0‑4N(R°)C(O)NR°2；‑(CH2)0‑4N(R°)C(S)NR°2；‑(CH2)0‑4N(R°)C(O)OR°；‑(CH2)0‑4N(R°)N(R°)C(O)R°；‑(CH2)0‑4N(R°)N(R°)C(O)NR°2；‑(CH2)0‑4N(R°)N(R°)C(O)OR°；‑(CH2)0‑4C(O)R°；‑(CH2)0‑4C(S)R°；‑(CH2)0‑4C(O)OR°；‑(CH2)0‑4C(O)SR°；‑(CH2)0‑4OC(O)R°；‑(CH2)0‑4OC(O)(CH2)0‑4SR°，‑(CH2)0‑4SC(S)SR°；‑(CH2)0‑4SC(O)R°；‑(CH2)0‑4C(O)NR°2；‑(CH2)0‑4C(S)NR°2；‑(CH2)0‑4C(S)SR°；‑(CH2)0‑4OC(O)NR°2；‑(CH2)0‑4C(O)N(OR°)R°；‑(CH2)0‑4C(O)C(O)R°；‑(CH2)0‑4C(O)CH2C(O)R°；‑(CH2)0‑4C(NOR°)R°；‑(CH2)0‑4SSR°；‑(CH2)0‑4S(O)2R°；‑(CH2)0‑4S(O)2OR°；‑(CH2)0‑4OS(O)2R°；‑(CH2)0‑4S(O)2NR°2；‑(CH2)0‑4S(O)R°；‑(CH2)0‑4N(R°)S(O)2NR°2；‑(CH2)0‑4N(R°)S(O)2R°；‑(CH2)0‑4N(OR°)R°；‑(CH2)0‑4C(NH)NR°2；‑(CH2)0‑4P(O)2R°；‑(CH2)0‑4P(O)R°2；‑(CH2)0‑4OP(O)R°2；‑(CH2)0‑4OP(O)(OR°)2；‑(CH2)0‑4ON(R°)2；以及‑(CH2)0‑4C(O)O‑N(R°)2，其中：每个R°独立地是氢、C1‑6脂肪族、‑CH2‑碳环基、‑CH2‑芳基、‑CH2‑杂环基、‑CH2‑杂芳基、‑O(CH2)0‑1‑碳环基、‑O(CH2)0‑1‑芳基、‑O(CH2)0‑1‑杂环基、‑O(CH2)0‑1‑杂芳基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基，或者两个独立发生的R°连同它们的一个或多个插入原子一起形成一个3‑12元碳环基、芳基、杂环基或杂芳基；并且每个R°以及由两个独立发生的R°连同它们的一个或多个插入原子一起形成的每个环任选地并且独立地被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、CN、OH、未取代的C1‑C3烷基、卤代‑C1‑C3烷基、‑NH2、‑NO2、‑NH(未取代的C1‑C3烷基)、‑N(未取代的C1‑C3烷基)2、‑O‑C1‑C3烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O‑(未取代的C1‑C3烷基)、‑C(O)‑(未取代的C1‑C3烷基)、‑O‑(未取代的C1‑C3烷基)以及‑S‑(未取代的C1‑C3烷基)；R2选自任选取代的杂芳基和任选取代的芳基；Ra和Rb之一是氢，并且另一个选自‑C(O)‑N(R5)(R6)、‑CN、‑C(O)‑O‑R3、‑C(S)‑O‑R3、‑C(S)‑N(R5)(R6)、‑C(O)‑N(R7)‑N(R5)(R6)、‑C(S)‑N(R7)‑N(R5)(R6)、‑C(O)‑N(R7)‑N(R7)‑C(O)‑R4、‑C(S)‑N(R7)‑N(R7)‑C(O)‑R4、‑C(O)‑N(R7)‑N(R7)‑C(S)‑R4、‑C(S)‑N(R7)‑N(R7)‑C(S)‑R4、‑C(O)‑N(R7)‑N(R7)‑S(O)1‑2‑R4以及‑C(S)‑N(R7)‑N(R7)‑S(O)1‑2‑R4，其中：R3选自氢、C1‑C4烷基、C2‑C4烯基、C2‑C4炔基、碳环基、芳基、杂环基以及杂芳基；R4选自‑N(H)(C3‑C6环烷基)、‑N(C1‑C4烷基)(C3‑C6环烷基)、‑C1‑C6烷基、‑(C0‑C4亚烷基)‑碳环基、‑(C0‑C4亚烷基)‑杂环基、‑(C0‑C4亚烷基)‑芳基以及‑(C0‑C4...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.21 US 61/838,1721.由以下结构式表示的化合物：或其药学上可接受的盐。2.一种用于治疗与CRM1活性相关的疾病、紊乱或症状的药学上可接受的组合物，包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或者如权利要求2所述的组合物在制备用于治疗有需要的受试者中与CRM1活性相关的紊乱的药物中...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·巴罗格鲁，S·沙查姆，D·麦考利，T·卡什亚普，W·塞纳佩迪斯，Y·兰德斯曼，G·格兰，O·卡利德，S·谢克特尔，
申请(专利权)人：卡尔约药物治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US