【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3-芳基-取代的咪唑并[1,2-a]吡啶及其用途本专利技术涉及新颖的3-芳基-取代的咪唑并[1,2-a]吡啶、其制备方法、其单独或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环磷酸鸟苷(cGMP)。其与由内皮释放并传输激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP体系。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)生成cGMP的生物合成。迄今已知的该类的代表可以按照结构特征或按照配体的类型分为两组：可以由钠尿肽激发的粒状鸟苷酸环化酶，以及可以由NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且每个异二聚体含有一个血红素，其是调节位点的一部分。后者是活化机理的中心环节。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能由NO激发。一氧化碳(CO)也能够结合血红素的中心铁原子，其中由CO带来的激发作用明显地小于NO。通过形成cGMP以及由此产生磷酸二酯酶、离子通道和蛋白质激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种生理学过程中起到关键作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增生、血小板凝集和-粘连以及神经元的信号传送中，和在由上述过程的紊乱所引起的病症中。在病理生理学条件下会抑制NO/cGMP系统，这可导致例如高血压、血小板活化、增加的细胞增殖、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中风和性功能障碍。在生物体中影响cGMP信号通道的、目的在于不依赖于NO治疗此类疾病的可能性因为其可预期的高效率和...
【技术保护点】
式(I)化合物及其N‑氧化物、盐、溶剂合物、所述N‑氧化物的盐和N‑氧化物和盐的溶剂合物其中A 表示CH2、CD2或CH(CH3)，R1 表示(C3‑C7)‑环烷基、苯基或吡啶基，其中(C3‑C7)‑环烷基可被1‑4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基和(C1‑C4)‑烷基，其中苯基被1‑4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑烷氧基和二氟甲氧基，和其中吡啶基被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基和(C1‑C4)‑烷基，R2 表示(C1‑C4)‑烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3 表示苯基或5‑10元的杂芳基，其中苯基可被1‑3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1‑C6)‑烷基、(C1‑C4)‑烷基羰基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基、羟基羰基、‑(C=O)NR7R8、(C1‑C4)‑烷基磺酰基、(C3‑C6)‑环烷基磺酰基、(C1‑C4)‑烷基硫基、(C1‑C4)‑烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羟基和(C3‑C7)‑环烷...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.04 EP 13170371.21.式(I)化合物及其盐其中A表示CH2、CD2或CH(CH3)，R1表示(C3-C7)-环烷基、苯基或吡啶基，其中(C3-C7)-环烷基任选地被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，其中苯基被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和二氟甲氧基，和其中吡啶基被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基和(C1-C4)-烷基，R2表示(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3表示苯基或5-10元的杂芳基，其中苯基任选地被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羟基和(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基任选地被1或2个选自下述的取代基取代：氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基羰基、-(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羟基和氨基，其中氨基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基和甲氧基-(C1-C4)-烷基，和其中(C3-C6)-环烷基任选地被氨基或羟基取代，其中R7和R8各自彼此独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，其中5-10元的杂芳基任选地被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑-5-基和(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基任选地被1-3个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5元杂芳基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、(C3-C7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、硫代吗啉基-1,1-二氧化物和氮杂环丁烷，其中5元杂芳基任选地被1-3个选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，其中哌啶基任选地被1-4个取代基氟取代，其中苯基任选地被1-3个选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，其中氮杂环丁烷任选地被羟基取代，和其中哌嗪基任选地被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和三氟甲基，其中(C3-C7)-烷基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基和羟基羰基，其中氨基任选地被(C1-C4)-烷基取代，其中苯基、吡啶基、嘧啶基和1,3-噻唑-5-基任选地被1或2个选自下述的取代基取代：甲基、乙基和氟，其中R7和R8各自彼此独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，和条件是，如果5-10元的杂芳基表示吡啶基，则吡啶基不能被氨基取代，R4表示氢，R5表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-环烷基、二氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、4-7元杂环基或5-或6元杂芳基，R6表示氢或卤素。2.根据权利要求1的式(I)化合物及其盐，其中A表示CH2或CD2，R1表示环己基、苯基或吡啶基，其中苯基被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、溴、氯、氰基和甲基，和其中吡啶基被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氰基和甲基，R2表示(C1-C4)-烷基、环丙基或三氟甲基，R3表示苯基，其中苯基任选地被1-3个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羟基和(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基任选地被1或2个选自下述的取代基取代：三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基羰基、-(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羟基和氨基，其中氨基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基和甲氧基-(C1-C4)-烷基，其中(C3-C6)-环烷基任选地被氨基或羟基取代，并且其中R7和R8各自彼此独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C5)-环烷基，或表示5元杂芳基，其中5元杂芳基被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氯、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑-5-基或和(C3-C6)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基任选地被1-3个选自下述的取代基取代：氟、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5元杂芳基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、羟基、氨基、(C3-C7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、硫代吗啉基-1,1-二氧化物和氮杂环丁烷，其中5元杂芳基任选地被1或2个甲基或乙基取代基取代，其中哌啶基任选地被1-4个取代基氟取代,其中苯基任选地被1或2个选自下述的取代基取代：氟、氯和甲基，其中氮杂环丁烷任选地被羟基取代，其中R7和R8各自彼此独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，和其中哌嗪基任选地被1或2个甲基或乙基取代基取代，其中苯基、吡啶基、嘧啶基和1,3-噻唑-5-基任选地被1或2个选自下述的取代基取代：甲基、乙基和氟，其中(C3-C6)-烷基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基、乙基、(C1-C4)-烷氧基羰基和羟基羰基，并且其中R7和R8各自彼此独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，R4表示氢，R5表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、甲氧基、乙氧基、(C3-C5)-环烷基或二氟甲基，R6表示氢或氟。3.根据权利要求1或2的式(I)化合物及其盐，其中A表示CH2,R1表示环己基或苯基,其中苯基被1-3个取代基氟取代，或者表示下式的吡啶基其中#表示与A的连接位点，且R10表示氟，R2表示甲基或乙基，R3表示苯基，其中苯基任选地被1或2个选自下述的取代基取代：氟、溴、氯、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲基、乙基、-(C=O)NR7R8、氨基、羟基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和环丁基，其中甲基和乙基任选地被1或2个选自下述的取代基取代：三氟甲氧基、-(C=O)NR7R8、甲氧基、乙氧基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羟基和氨基，其中氨基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：(C1-C4)-烷基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基和甲氧基乙基，其中环丁基任选地被氨基或羟基取代，其中氨基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基，并且其中R7和R8彼此独立地表示氢、甲基、乙基或环丙基，或者表示下式的基团其中*表示与咪唑并吡啶的连接位点，n表示数字1或2，R9a表示(C1-C6)-烷基、苯基、吡啶基或环丙基，其中(C1-C6)-烷基任选地被1或2个选自下述的取代基取代：氟、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)...
【专利技术属性】
技术研发人员：A瓦卡洛波洛斯，M福尔曼，I哈通，P布希格拉伯，A格罗莫夫，N林德纳，F旺德，JP斯塔施，G雷德利希，V李，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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