本发明专利技术提供了一类如式(I)所示的含磷吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物或其在药学上可接受的盐，同时还公开了该化合物的制备方法、包含所述含磷吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物的药物组合物及其应用。这类化合物是蛋白激酶(例如PI3K)抑制剂，可用于治疗因蛋白激酶活性异常所引起的疾病，例如肿瘤等。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化学及药物化学领域，具体涉及含磷吡啶并嘧啶-7-酮 类化合物或其药学上可接受的盐、含有该化合物的药物组合物及其应用。
技术介绍
蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将ATP的Y-磷酸基转移到底物特定的 氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化，发挥其生理生化功能。蛋白激酶是一类重要的激酶，在信 号转导中主要作用有两个方面：其一是通过磷酸化调节蛋白质的活性；其二是通过蛋白质 的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。 蛋白激酶活性的异常不仅与肿瘤的增殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号 传导通路中某个环节的异常密切相关，同时也是导致一系列其他与炎症或增殖反应有关的 人类疾病，例如类风湿性关节炎、心血管和神经系统疾病、哮喘、银屑病等的主要原因。目前 已知有四百多种人类疾病与蛋白激酶直接或间接相关，这使得蛋白激酶成为继G-蛋白偶 联受体之后的另一大类重要药物靶标。 蛋白激酶大家庭由500多个成员组成，通常可分为蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosinekinasesorPTKs)及丝氨酸-苏氨酸激酶（serine-threoninekinases)两类。 按照激酶在细胞中所处的位置，又可分为受体激酶（receptorkinases)及非受体激酶，又 称细胞内激酶。受体激酶一般属酿氨酸激酶，也称酿氨酸受体激酶（receptortyrosine kinasesorRTKs)，这类受体激酶由细胞膜外部分、跨膜区及细胞质内部分组成，具有催化 活性的激酶部分位于细胞质内。丝氨酸-苏氨酸激酶绝大多数位于细胞内，属非受体激酶 或称细胞质激酶（cytosolickinases)。RTKs家族中的典型代表为生长因子受体（growthfactorreceptors)，至少存在 19个亚家族，以下是几个主要的亚家族：(a)HER家族酿氨酸受体激酶，包括EGFR(epithelialgrowthfactorreceptor)、 HER2、HER3及HER4。EGFR为治疗非小细胞肺癌的合成小分子药Tarceva'Tykerb?及单克 隆抗体靶标。(b)由胰岛素受体（insulinreceptororIR)、像胰岛素的生长因子I型受体 (insulin-likegrowthfactorIreceptororIGF-1R)及与膜岛素受体相关的受体 (insulinreceptor-relatedreceptororIRR)组成。其中的IGF-1R是公认的抗癌革巴标， 但由于它与IR太相似，尤其是细胞内的激酶部分，其氨基酸序列为100%相同，抑制IGF-1R 的活性，通常也会抑制IR的活性。有证据显示IR也是有效的抗癌靶标，但因为抑制IR有 导致血糖升高的风险，IR抑制剂用于抗癌需要找到效益与安全风险的平衡。 (c)血小板源生长因子受体（platelet-derivedgrowthfactorreceptoror PDGFRs)家族，包括PDGFR-α、PDGFR-β、CSF1R、c-KIT及c-fms。其中c-KIT也是白血病 治疗药物GICev_eCK:的分子靶标，用于治疗胃肠间质瘤。 (d)血管内皮生长因子受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptors orVEGFRs)家族，包括FLTl(Fms-liketyrosinekinase1 或VEGFR1)、KDR(或VEGFR-2) 及FLT4 (或VEGFR3)。其中的成员为SutentK'和Naxav.a/1的分子靶标。 (e)成纤维细胞生长因子受体（fibroblastgrowthfactorreceptorsorFGFRs) 家族，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3 及FGFR4 及 7 个配体FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6 及 FGF7。其中的成员作为分子靶标的药物还在临床实验阶段。 (f)MET家族，包括C-Met或称人类肝细胞生长因子受体（humanhepatocyte growthfactorreceptororhHGFR)及RON。其中c_Met在初始肿瘤的生长及转移中扮演 重要的角色。其作为分子祀标的药物Crizotinib及Cabozantinib已经分别被批准治疗非 小细胞肺癌及甲状腺髓样癌。 (g)RET家族，RET是⑶NF家族成员的受体，存在RET51、RET43 和RET9isoforms。 其作为分子靶标的药物Cabozantinib已经被批准治疗甲状腺髓样癌。。 (h)Eph家族是酪氨酸受体激酶中最大的家族，由16个受体（EPHA1、EPHA2、 EPHA3,EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHA9、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、 EPHB5、EPHB6)和 9 个配体（EFNA1、EFNA2、EFNA3、EFNA4、EFNA5、EFNB1、EFNB2、EFNB3)组 成。这些成员在动物的发育中起重要作用，有些成员在肿瘤中扮演角色。 非受体激酶不存在细胞膜外部分及跨膜区部分，整个激酶处于细胞浆中。现在已 知至少有24种非受体激酶分为11个亚家族，它们是Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Zap70、Fes、 Fps、Fak、Jak及AcK亚家族。其中Src亚家族为最大，包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、 Hck、Fgr、AURl、AUR2 及Yrk激酶。更详细的资料见Neet，K. ;Hunter，T.GenestoCells 1996, 1，147-169及该文引用的文献。虽然有几个非受体激酶属酪氨酸激酶，但绝大多数 非受体激酶属于丝氨酸-苏氨酸激酶。其中的几个成员是白血病治疗药物GIeevec"及 Sprycel·?的分子祀标。 PI3K(Phosphatidylinositide3-kinase)是一类参与多项细胞功能的 脂质激酶家族。这些功能包括细胞生长、增殖、分化、运动性、存活和细胞内运输等 (J.A.Engelman,Nat.Rev.Cancer2009, 9, 550)。PI3K家族根据一级结构、作用及对脂质 底物的特异性分为三种类型：1型、II型及III型。相比于II及III型，目前人们对I型 的了解最完整，I型主要在肿瘤中扮演角色。I型PI3K根据氨基酸序列的相似形进一步分 为IA及IB亚型，IA是包含一个调节亚单位p85(regulatorysubunit)及一个催化亚单位 pllO(catalyticsubunit)的杂二聚分子。调节亚单位p85包括5个变种，其中ρ85α表达 最多。催化亚单位pllO有三个变种，即ρΙΙΟα、ρ11〇β及Ρ110δ，它们分别由基因PIK3CA、 PIK3CB及ΡΙΚ3⑶表达。ΙΒ型ΡΙ3Κ由调节亚单位plOl及催化亚单位ρΙΙΟγ组成，并由 PIK3CAG表达。ρΙΙΟα和Ρ110β在每一个细胞中都有表达，但Ρ110δ主要在白细胞中表 达（C.L.Carpenteretal，J.Biol.Chem. 1990, 265, 19704.S.J.Leeversetal，Curr.Opin. CellB本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮类化合物或其在药学上可接受的盐，该化合物分子结构式如式(I)所示：式中，Ar为芳基或杂芳基，且Ar中的氢可被1‑5个相同或不同的G1取代；X为C‑R1或N；A表示C1‑6烷基、C＝O或一个共价键，且当A为C1‑6烷基时，其中的氢可被1‑5个相同或不同的G2取代；L表示O、N‑R2、S(＝O)m或一个共价键；J表示C1‑6烷基或一个共价键，且J中的氢可被1‑5个相同或不同的G3取代；R和R’分别独立地表示H、OH、卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C3‑12杂脂环基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷氧基或C3‑12杂脂环氧基，且R和R’中的氢可被1‑5个相同或不同的G4取代，R和R’还可与相连的磷原子一起形成C3‑12杂脂环，所述C3‑12杂脂环可另外包含一个或多个O、N或S(＝O)m杂原子；其中：G1、G2、G3及G4分别独立地表示H、‑CN、‑CF3、‑OCF3、‑NO2、卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6芳基、C5‑6杂芳基、C3‑12杂脂环基、R3O‑、R3R4N‑、R3S(＝O)m‑、R3R4NS(＝O)m‑、R5C(＝O)‑、R3R4NC(＝O)‑、R3OC(＝O)‑、R5C(＝O)O‑、R3R4NC(＝O)O‑、R5C(＝O)NR3‑、R3R4NC(＝O)NR6‑、R3OC(＝O)NR6‑、R3S(＝O)mNR6‑、R3R4NS(＝O)mNR6‑、R3R4NC(＝NR7)NR6‑、R3R4NC(＝CHNO2)NR6‑、R3R4NC(＝N‑CN)NR6‑、R3R4NC(＝NR7)‑、R3S(＝O)(＝NR7)NR6‑或R3R4NS(＝O)(＝NR7)‑；R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7分别独立地表示H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C6芳基、C5‑6杂芳基或C3‑12杂脂环基；当R3和R4连接于同一氮原子上时，可与该氮原子一起形成一个C3‑12杂脂环，这个C3‑12杂脂环还可另外包含一个或多个O、N或S(＝O)m杂原子；且R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7中的氢可被1‑5个相同或不同的卤素、‑CN、‑OH、C1‑6烷基或C3‑6环烷基取代；m为0、1或2。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吕慧敏，
申请(专利权)人：山东汇睿迪生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。