卡格列净中间体的制备方法技术

技术编号:12876804 阅读:192 留言:0更新日期:2016-02-17 12:44
本发明专利技术提供一种卡格列净中间体的制备方法,所述方法包括以下步骤:将2,3,4,6-四-O-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯与2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩加入有机溶剂A中,在低温条件下加入碱性试剂,反应完全后加入酸性醇溶液脱保护并酸处理,加入碱性溶液调pH值至7~8,静置分出有机层,水层用有机溶剂B提取,合并有机层,洗涤、干燥、过滤、浓缩得油状物,油状物析晶、过滤,得到卡格列净中间体。本发明专利技术反应操作简单、适合工业化生产,且产率高,纯度好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成领域,尤其涉及一种。
技术介绍
卡格列净,化学名:(1S)-1,5_脱氢-1-甲 基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇,CAS: 842133-18-0,结构: 卡格列净属于SGLT2抑制剂,SGLT2抑制剂能增加糖尿病患者尿糖的排出以降低 患者血糖,降低患者体质量,部分SGLT2抑制剂尚能够改善胰岛β细胞的分泌功能。2型 糖尿病患者使用SGLT2抑制剂治疗高血糖的同时可能伴随高血压的改善。由于治疗靶点 只限于肾脏,潜在的对靶点以外的不良反应很小。目前临床研究的数据表明SGLT2抑制剂 具有良好的药效、安全性和耐受性,增加尿液中葡萄糖的排出成为一种新的治疗2型糖尿 病的方法。卡格列净由TanabeSeiyakuCoLtd(由MitsubishiChemical(三菱田边制药) 控股)开发,现由杨森公司提交上市申请(JanssenResearch&Development提交NDA申请, Janssen-Cilag提交MAA申请)。目前,文献公开的卡格列净的制备方法及类似方法包括下列文献报道:W02008069327A1 ;W02011047113A1 ;可总结为以下路线: 在该路线中,通常使用正丁基锂先来活化2-(4-氟苯基)-5_ 噻吩得到活性中间体,再与2, 3, 4, 6-四-Ο-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内 酯缩合,再经脱保护、酸处理后柱层析得到中间体(II): 该步缩合反应的加料方式易产生杂质,整体收率低,成本高,后处理繁琐,不易放 大生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述技术问题,提供一种纯度高、收率高的卡格列净中间 体的制备方法,该方法操作简单、适合工业生产。 本专利技术的制备方法包括以下步骤: 将2, 3, 4, 6-四-0_(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯与2-(4-氟苯 基)-5-噻吩加入有机溶剂A中,在低温条件下加入碱性试 剂,反应完全后加入酸性醇溶液脱保护并酸处理,加入碱性溶液调pH值至7~8,静置分 出有机层,水层用有机溶剂B提取,合并有机层,洗涤、干燥、过滤、浓缩得油状物,油状物析 晶、过滤,得到卡格列净中间体(II): 所述2, 3, 4, 6-四-0-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯与2-(4-氟苯 基)-5-噻吩的摩尔比为1:1~2:1,优选1.8:1。 优选的,所述有机溶剂A选自四氢呋喃,苯,甲苯或乙醚的一种或多种,优选四氢 呋喃和甲苯的混合溶剂;所述有机溶剂B选自乙酸乙酯,乙醚和二氯甲烷中的一种或多种, 优选乙酸乙酯。 优选的,所述碱性试剂选自甲基锂,正己基锂,正丁基锂或叔丁基锂,优选正丁基 锂。 优选的,将碱性试剂加入2, 3, 4, 6-四-0_(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯与 2-(4-氟苯基)-5_噻吩的混合有机溶剂中,即两种反应原料 在有机溶剂中混合之后再加入碱性试剂。 优选的,所述酸选自甲磺酸,三氟乙酸或对甲苯磺酸,优选甲磺酸。 优选的,所述正丁基锂与2-(4-氟苯基)-5-噻吩的 摩尔比为2:1~3:1,优选2. 2:1。 优选的,所述低温条件的反应温度为-65~-75°c。 优选的,所述析晶溶剂选自甲苯,四氢呋喃,乙酸乙酯,二氯甲烷,正庚烷,优选甲 苯/正庚烷。 优选的,所述甲苯和正庚烷体积比为1:2-1:10,优选1:5。 特别优选的反应方案是将2, 3, 4, 6-四-0_(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯与 2-(4-氟苯基)-5-噻吩加入到甲苯和四氢呋喃的混合溶剂 中,在-65°C_75°C下加入正丁基锂,_65°C-75°C下反应1~3小时,加入甲磺酸甲醇溶液, 室温搅拌12~18小时,加入饱和碳酸氢钠溶液调pH值至7~8,静置分出有机层,水层用 乙酸乙酯提取,合并有机层,水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤、浓缩得油状物,油状物用甲苯 加热溶清后滴加到快速搅拌的正庚烷溶液中析晶,过滤,得到卡格列净中间体(II)。 本专利技术制备方法并非先活化原料2-(4-氟苯基)-5- 噻吩,而是将两种原料先混合后再加入碱性试剂,通过这一反应步骤的改变,专利技术人惊奇地 发现最终所得的中间体纯度高、收率好,而且,进一步的,该方法不需要柱层析过程,方法操 作简单、适合工业生产。【具体实施方式】 以下将结合实施例来具体说明本专利技术,但本专利技术的内容并非局限于具体实施例。 实施例1 :1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4_甲基-3-苯的制备 将5-碘-l--2-甲基苯(100g,0.245mol)、四 氢呋喃(600ml)、甲苯(1. 1L)、2,3,4,6-四-0-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯(247g) 加入反应瓶中,搅拌至溶清,开启冷冻降温至-65°C-85°C,滴加正丁基锂溶液(200ml),滴 加过程控制温度在_65°C-85°C,滴毕后_65°C-85°C搅拌反应2h,TLC检测原料反应完全。 将甲磺酸甲醇溶液(65g/800ml)滴加到反应液中,加毕后升至室温反应16h。滴加 饱和碳酸氢钠的水溶液至pH为7~8,静置分层,水层用乙酸乙酯(1. 5LX2)提取两次,合 并有机层,用水溶液(3LX2)洗涤两次次,有机层无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到黄色油 状物。 将油状物用500ml甲苯加热溶清,滴加到2. 8L正庚烷中,滴毕后过滤,真空干燥过 夜,得到90g白色固体,摩尔收率77. 5%。 ^-NMR: (400MHz,DMS0) :δ=2.27 (s, 3H), 2. 97 (s, 3H), 3. 24-3. 27 (m, 1H) ,3. 40-3当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡格列净中间体的制备方法,包括以下步骤:将2,3,4,6‑四‑O‑(三甲基硅)‑D‑葡萄糖酸‑δ‑内酯与2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑碘‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩加入有机溶剂A中,在低温条件下加入碱性试剂,反应完全后加入酸性醇溶液脱保护并酸处理,加入碱性溶液调pH值至7~8,静置分出有机层,水层用有机溶剂B提取,合并有机层,洗涤、干燥、过滤、浓缩得油状物,油状物析晶、过滤,得到卡格列净中间体(Ⅰ):

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:于海州田辉余俊杨宝海
申请(专利权)人:江苏豪森药业股份有限公司连云港宏创药业有限公司
类型:发明
国别省市:江苏;32

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1