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一种胆碱酯酶抑制剂XQ528的鼻腔喷雾剂制造技术

技术编号:12849157 阅读:121 留言:0更新日期:2016-02-11 14:43
本发明专利技术涉及药物制剂领域,具体涉及一种新型胆碱酯酶抑制剂XQ528的鼻腔喷雾剂。本发明专利技术制剂含XQ528、稳定剂以及其它药剂学上有效的辅料,制成水溶液形式和即型凝胶形式,以喷雾方式给药。本发明专利技术制剂能提高XQ528的稳定性,降低其水解,延长药物鼻腔滞留时间,促进药物的鼻腔吸收;主要用于治疗阿尔兹海默症,改善阿尔兹海默症患者记忆障碍、缓解病理症状。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属西药制剂领域,涉及一种治疗阿尔茨海默症的新型胆碱酯酶抑制剂XQ528的鼻腔喷雾剂
技术介绍
阿尔茨海默症(Alzheimer'sdisease,AD)为老年性痴呆最常见的类型,是一种进 行性发展的致死性神经退行性疾病。临床表现为认知和记忆功能不断恶化,日常生活能力 进行性减退,并伴有各种神经精神症状和行为障碍。随着人口老龄化进程的加剧,该类疾病 的发病率日益上升。据不完全统计,目前我国AD患病人数已超过500万,预计到2050年, AD患者可达到2500万。AD已成为人类健康和生存质量的严重威胁,是日益严重的公共卫 生问题。AD的病理机制十分复杂,其发病机理迄今尚未完全阐明。目前学术界主要有以下 几种假说:Αβ级联假说、tau蛋白异常磷酸化假说、胆碱能神经元损伤假说、氧化应激假 说、遗传假说等。其中胆碱能神经元损伤假说认为,在AD的发病过程中,位于基底前脑区的 胆碱能神经元丢失,胆碱乙酰转移酶活性降低,乙酰胆碱(Ach)的合成、储存、释放减少,产 生了以记忆和识别功能障碍为主的多种AD临床表征。针对胆碱能损伤假说,AD治疗的主要研究方向是强化胆碱能神经系统。目前用来 改善胆碱能神经功能的药物主要分为四类:①Ach前体;②胆碱酯酶抑制剂;③乂受体激动 剂;④Ach释放调节剂。其中,胆碱酯酶抑制剂已得到充分证实能够间接提高脑内胆碱能水 平,改善老年痴呆的症状。现已批准上市的AD治疗药物多为胆碱酯酶抑制剂,如他克林、多 奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲、利斯的明。研究还发现,在大脑中,除了乙酰胆碱酯酶(AChE) 外,丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase,BuChE)也参与中枢胆碱能传递,随着疾病的 进展,其在脑内的水平增加。如果药物能同时抑制AChE和BuChE,就能更好地改善AD症状 (EurNeurol. 2002, 47(1) :64-70)。利斯的明作为第二代、非竞争性胆碱酯酶抑制剂,能同 时抑制AChE和BuChE,于2000年被美国FDA批准用于治疗轻度和中度AD。XQ528,即(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯(结构式见附图1),为一个新型胆碱酯酶抑 制剂。体外活性实验显示,XQ528对AchE的抑制活性为利斯的明的172倍,对BuChE的抑 制活性为利斯的明的24倍。此外,它还具有抑制β-淀粉样前体蛋白(APP)表达和β-淀 粉样肽(Αβ)的产生以及抗炎等作用。这种多靶点的作用特点是现有胆碱酯酶抑制剂所不 具有的,表明XQ528是一个新型、强效的AD治疗药物。相关研究已申请一项中国专利技术专利 (【申请号】200710038209)。但实践显示,所述的XQ528不稳定,其在pH>6、加热或酶存在条件下易水解为美普 他酚和苯胺,口服无效。鼻腔给药是80年代后期发展起来的一种新型给药途径,具有吸收 快、使用方便和患者顺应性强等特点。与口服给药相比,鼻腔内酶的代谢作用远小于胃肠 道,且鼻腔给药后药物直接吸收入血,可避免肝脏的首过效应;鼻腔中黏液的量少(成人每 天鼻液量为1. 5~2ml),缓冲能力差,给药后鼻腔pH主要由制剂pH决定,因此可通过调整 制剂pH为药物最稳定pH从而减少药物在鼻腔中的降解。此外,鼻一脑直接转运通路的存 在,即药物鼻腔给药后可沿嗅通路和三叉神经通路直接递送入脑,有可能增加XQ528进入 脑内的药量,更有利于其治疗作用的发挥。因此,本申请的专利技术人拟提供一种胆碱酯酶抑制 剂XQ528的鼻腔喷雾剂,为临床AD的治疗提供新的干预方案。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的缺陷,提供用于鼻腔给药的XQ528的制剂,为临 床AD的治疗提供一个新的选择。本专利技术所述的XQ528鼻腔喷雾剂能解决XQ528对热、pH和 酶不稳定、易被鼻纤毛清除的问题。 本专利技术所述的鼻腔喷雾剂,其主药XQ528为可药用的盐的形式,选自盐酸盐、硫酸 盐、硝酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐所组成的盐的形式,优选为盐 酸盐或酒石酸盐形式。 本专利技术所述的XQ528鼻腔喷雾剂,其中主药XQ528的浓度为5μg/ml~50mg/ ml(以盐表示),优选为10μg/ml~25mg/ml(以盐表示)。 为了增加制剂在制备、贮存以及使用过程中的稳定性,本专利技术所述的XQ528鼻腔 喷雾剂可加入下述一种或多种稳定剂:环糊精、聚乙二醇、金属离子螯合剂。 本专利技术所述稳定剂为环糊精,选自ct-环糊精、β-环糊精、环糊精、二甲 基-β-环糊精、随机甲基化的β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、 麦芽糖基-β-环糊精中的一种或多种。更优选的是,环糊精选自随机甲基化的β-环糊 精(RM-β-⑶)、羟丙基-β-环糊精(HP-β⑶)、磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β⑶)、麦芽糖 基-β-环糊精(ΜΑ-β-⑶)中的一种或多种。所述环糊精的用量为0. 1~50% (w/v),优 选为 1 ~30% (w/v)。 本专利技术所述稳定剂为聚乙二醇(PEG),选自PEG1000、PEG1450、PEG1500、PEG2000、 PEG3000、PEG4000、PEG6000中的一种或多种。所述聚乙二醇的用量为1~40% (w/v),优 选为 2%~30% (w/v)。 为了避免金属离子的催化氧化作用,本专利技术所述的稳定剂也可为金属离子螯合 剂,包括乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)、乙二胺四乙酸钙二钠盐(依地酸钙钠)。EDTA-2Na 的用量为〇· 01~1% (w/v);依地酸钙钠的用量为0· 01~1% (w/v)。 本专利技术所述的鼻腔喷雾剂可以是任意适合于XQ528鼻腔给药的形式,包括水溶液 形式和即型凝胶形式。 -方面,本专利技术提供一种用于经鼻给药的XQ528溶液型喷雾剂。 由于鼻纤毛的清除功能,药液在鼻腔的滞留时间仅为15~30min,在一定程度上 影响了药物的吸收和疗效。为减少鼻腔清除率,延长药物滞留时间从而增加XQ528的吸收 量,本专利技术所述的XQ528鼻腔溶液型喷雾剂可加入下述一种或多种生物黏附剂:壳聚糖、纤 维素类衍生物、卡波姆(Carbopol)、聚乙烯醇(PVA)。优选为壳聚糖和纤维素类衍生物。 本专利技术所述生物黏附剂为壳聚糖,其分子量为5~500KDa,优选为20~200KDa; 脱乙酰度为50 %~97%,优选为70 %~95%。所述壳聚糖为选自由硝酸盐、磷酸盐、谷氨 酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐和乙酸盐所组成的盐的形式。壳聚糖还优选为盐酸盐或谷 氨酸盐的形式。所述壳聚糖的用量为〇. 1~5% (w/v),优选为0. 2~2% (w/v)。本专利技术所述生物黏附剂为纤维素类衍生物,选自甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素 钠(CMC-Na)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的一种或多种。MC的黏度为400mPa.s,用量为 0· 1%~2% (w/v) ;CMC-Na的黏度为 600 ~lOOOmPa.s,用量为 0· 1%~2% (w/v);HPMC的 黏度为 50 ~4000mPa.s,用量为(λ25%~2% (w/v)。 另一方面,本专利技术提供的鼻腔喷雾剂也可为鼻腔即型凝胶形式的喷雾剂,其包括 离子敏感即型凝胶和温度敏感即型凝胶。 离子敏感型的鼻腔即型本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种胆碱酯酶抑制剂XQ528的鼻腔喷雾剂,其特征在于,所述的制剂含下式所示的XQ528和稳定剂,以及药剂学上有效的辅料;所述稳定剂选自环糊精、聚乙二醇或金属离子螯合剂中的一种或多种;

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:张奇志查媛万旭钱勇仇缀百谢琼蒋新国
申请(专利权)人:复旦大学
类型:发明
国别省市:上海;31

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