本发明专利技术涉及聚乙二醇与肿瘤坏死因子α或其类似物的偶联物及其医药用途。具体而言，本发明专利技术涉及一种聚乙二醇-肿瘤坏死因子α，或聚乙二醇-肿瘤坏死因子α类似物的偶联物，及其制备方法，以及其作为治疗剂在预防或治疗肿瘤或癌症中的用途。本发明专利技术的聚乙二醇-肿瘤坏死因子α或其类似物的偶联物能够降低药物的急性毒性，减少静脉给药频率，减少施用药物的剂量，增加抗肿瘤治疗效果，而解决非肠道给药肿瘤坏死因子α蛋白药效半衰期短的问题，达到预防或治疗肿瘤或癌症的目标，因此具有有利的医用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术设及聚乙二醇-肿瘤坏死因子a aNF a)或聚乙二醇-肿瘤坏死因子a 类似物的偶联物，及其制备方法，W及其作为治疗药物在预防或治疗肿瘤或癌症中的用途。
技术介绍
肿瘤坏死因子a (TNFa)是一个能够引发恶性肿瘤细胞调亡的多功能细胞因 子蛋白。TNFa由活化的单核巨隧细胞分泌，是迄今为止所发现的抗肿瘤活性最强的细 胞因子，其对多种恶性肿瘤细胞具有明显的杀灭细胞（tumoricidal)和肿瘤细胞抑制 (tumoristatic)作用（Carswell,EA等人，1975,Anendotoxininducedserumfactor thatcausesnecrosisoftumors.Proc.Natl.Acad.Sci.USA72 ;3666-3670)。 TNFa在1970年代末期由美国科学家所发现，TNFa可通过与一个高分子量受体 (TNFRl)及一个较低分子量的受体（TNFR2)结合，来传导所有的细胞生理学，个体生理学， 病理学，W及杀灭恶性肿瘤细胞的药理学作用（An化ews JS等人，1990. Characterization of the receptors for tumor necrosis factor (TNF) and lymphotoxin (LT) on humanlymphocytes. J. Immunol. 144；2582-2591.Dembic Z等人,1990.Two human TNF receptors have similar extracellular, but distinct intracellular, domain sequences.切tokine 2 :231-237)。已经发表的临床治疗早期黑色素癌症和治疗软组织恶 性肉瘤的药效实验数据显示：TNFa在人体内循环时间太短，并且血液循环系统器官毒性 过高，因此它用于恶性黑色素瘤、软组织肉瘤的非肠道注射形式的临床疗效不佳度artlett DL等人，A phase !trial of continuous hyperthermic peritoneal perfusion with tumor necrosis factor and Cispl曰tin in the treatment of peritoneal c曰rcinom曰t osis, Cancer, 83:1251-1261.)。但是在一种人体局部治疗恶性肿瘤的临床试验模型中，即 肢体离体灌注模型（isolated perfused limb model)中，TNFa可W从患者单一肢体的局 部动脉灌注，肢体上的黑色素瘤或肉瘤病灶可在较长时间暴露于局部动脉注射的TNFa药 物，然后肢体中的TNFa可W从另一端的回流静脉血管被导入到一个累容器里。运种肢体 离体灌注模型在运用于避免TNF a回流至全身循环系统而产生全身器官毒性的情况下，显 示了优越的杀灭恶性肿瘤细胞的临床治疗效果烟iristoforidis, D等人，Isolated limb perfusion:distinct tourniquet and tumor necrosis factor effects on the early hemodynamic response. 2003. Arch Surg, 138:17-25. Eggermont, AM等人，1996. Isolated limb perfusion with high-dose tumor necrosisfactor-alpha in combination with interferon gamma and mephalan for non-resectable extremity soft tissue sa;rcomas:a multicenter trial ;J. Clin. Oncol, 14:2653-2665.)。在此治疗人体局部的 末期恶性肿瘤临床试验中，局部灌注的TNFa药物可大幅度增加肿瘤病灶药物暴露水平， 然后药物可由静脉血管回流导入到一个累容器里，因而降低患者的全身循环系统的全身毒 性。从运些人体局部治疗临床实验数据可W发现，TNFa对于肢体上的黑色素瘤或软组织 肉瘤细胞的治疗效果十分惊人巧ggermont,AM等人，2003.Tumornecrosisfactor-based isolatedlimbperfusionwithforSoftTissueSarcomasandMelanoma:Ten yearsofsuccessfulAnti-vascularTherapy.CurrOncolRep, 5:79-80.FrakerDL等 人,BiologicaltherapywithTNF:systemicadministrationandisolatedlimb perfusion. 1995.In:V.T.Devita,S.HeilmanandS.A.RosenbergSA.Philadelphia:J. B.LippincottCo.PP295-328.VanEtten,B.等人，2003.Fiftytumornecrosis factor-basedisolatedlimbperfusionsforlimbsalvageinpatientsolderthan 75yearswithlimb-threateningsofttissuesarcomasandotherextremitytumors. Ann.Surg化col. 10:32-37.)。临床试验结果证实TNFa在末期恶性肿瘤患者人体内疗效特 征为病灶肿瘤细胞出血性坏死，局部肿瘤病灶的完全缓解治疗率甚至可达到90%W上。 为克服TNFa在人体内循环时间短的缺点，从而使其能够更广泛地应用于恶性 肿瘤疾病的全身性临床治疗，近年来国内外学者正在努力研究TNFa药物载体传递系统， 即高分子化学修饰方法，W便延长药物半衰期，提高药物的祀向性，W及降低药物的不良 反应。本专利技术人提出，利用聚乙二醇修饰技术，来解决非肠道给药TNFa蛋白药物半衰期 短的缺点，延长药物半衰期，从而能够运用在人体上，利用非肠道给药方式充分呈现杀死 (tumoricidalactivity)恶性肿瘤细胞，而非抑制制止（tumoristaticactivity)恶性肿 瘤细胞生长的特异生物活性。
技术实现思路
阳〇化]为了克服现有技术的缺陷，本专利技术的目的在于提供一种新的聚乙二醇-肿瘤坏死 因子a或聚乙二醇-肿瘤坏死因子a类似物的偶联物。本专利技术利用不同聚合方式或不同 聚合链长度的活化聚乙二醇对肿瘤坏死因子a或其类似物进行化学修饰，从而产生一系 列新化学组成与化学结构的用于预防或治疗各种恶性肿瘤的药物。 本专利技术所述的肿瘤坏死因子a类似物可W为TNFa的突变蛋白，优选TNFa的 A2化、G3化单点突变TNFa类似蛋白。 在本专利技术一个优选的实施方案中，所述聚乙二醇为线性聚乙二醇，且所述聚乙二 醇线性链的长度范围为5, 000-20, 000,优选为20, 000。 在本专利技术另一个优选的实施方案中，所述聚乙二醇为活化的聚乙二醇，本文档来自技高网...
【技术保护点】
聚乙二醇‑肿瘤坏死因子α或聚乙二醇‑肿瘤坏死因子α类似物的偶联物，其中所述肿瘤坏死因子α(TNFα)类似物为TNFα的A21K、G31K单点突变类似物蛋白。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：郭凌云，唐建军，刘群奇，时小燕，徐戎，
申请(专利权)人：岳阳新华达制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43
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