阿苯达唑纳米脂质体冻干粉及其制备方法技术

本发明专利技术涉及阿苯达唑技术领域，是一种阿苯达唑纳米脂质体冻干粉及其制备方法；原料包括阿苯达唑脂质体和冻干保护剂；冻干保护剂的加入量按100毫升阿苯达唑脂质体中加入8克至20克冻干保护剂。本发明专利技术阿苯达唑纳米脂质体冻干粉较现有阿苯达唑脂质体的粒径小、形态均一、包封率高和保存时间长；本发明专利技术阿苯达唑纳米脂质体冻干粉能使血浆及肝组织中阿苯达唑的活性代谢产物阿苯达唑亚砜达峰浓度、药-时曲线下面积显著增加，相对生物利用度较现有阿苯达唑脂质体剂型有显著提高；肝靶向作用也优于现有阿苯达唑脂质体剂型；且本发明专利技术阿苯达唑纳米脂质体冻干粉在制备过程中操作简便、易于控制、无毒、无有机溶剂残留，适宜工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及阿苯达唑
，是一种阿苯达唑纳米脂质体冻干粉及其制备方 法。
技术介绍
包虫病是棘球绦虫的幼虫寄生于人体内所致的一种人兽共患寄生虫病。人体棘球 蝴病发展缓慢，以慢性消耗为主，可使患者逐渐丧失劳动能力，生活质量显著降低。该病死 亡率高，如不经治疗，5年和10年的致死率高达70%和93%，有"寄生虫肿瘤"之称。由于经 济和旅游业的发展，包虫病呈现由牧区向全国蔓延的趋势，因此针对包虫病治疗的研究也 日趋深入。 现阶段包虫病治疗主要途径为外科手术，但在实际临床工作中，由于包虫病术中 容易播散的特性，导致手术后包虫的复发及腹盆腔播散占很大比例，并可导致各种复杂的 并发症，手术处理亦异常困难。因此，药物治疗成为必不可缺的重要的辅助治疗手段。目 前用于治疗包虫病的药物主要有：1)苯并咪唑类：如阿苯达唑（ABZ)，甲苯达唑（MBZ); 2)非苯并咪唑类如异丙肌苷（Isoprinosine)、丝裂霉素 C (Mitomycin C)、烷基氨基乙醚 (Alkylaminoethers, IA)、吡喹酮（PZ)、硝唑尼特（NTZ)、两性霉素 B (Amphotericin B)、 5-甲基2-异丙基苯酸（Thymol)等。 其中，阿苯达唑（Albendazole，ABZ)在抗棘球蝴领域卓越的疗效、毒性作用小以及 药物经济学方面明显优于其他药物，成为棘球蝴病药物治疗中的首选，也是WHO推荐抗包 虫病的一线药物。 阿苯达唑难溶于水及大多数有机溶剂，脂/水分配系数小，跨膜转运速度慢，导致 传统的片剂、颗粒剂、胶囊剂、乳剂等口服后肠道吸收差，生物利用度相对较低，尤其是病灶 局部和包虫囊内药物浓度低，囊内的药物浓度仅占血液的1/10至1/100,长期用药导致毒 副作用增加，而且疗效不稳定，个体差异较大，治愈率也仅为30%左右，导致其应用受到一 定的限制。针对其溶解性差的特性，有研究者研制出自微乳、前体胶束、前体脂质体、免疫脂 质体、微球、纳米粒、固体分散体等新剂型，但由于种种原因或缺陷，导致上述制剂没能应用 到临床。 脂质体（Liposome)是一种天然存在或者人工制备的自组装胶状微粒，是一种具有 靶向给药功能的新型药物制剂，是治疗肝寄生虫病、利什曼病等网状内皮系统疾病理想的 药物载体。由于其独特的分子结构和理化性质，将药物制成脂质体后，具有靶向性、缓释性、 组织相容性、与细胞亲和性、降低药物毒性、提高药物稳定性、增加给药途径等诸多特点。温 浩等采用中和法（ZL02152519. 6)制备了 ABZ脂质体，改善了阿苯达唑的溶解度，提高了阿 苯达唑的生物利用度，增加了靶向性和药物的临床疗效。但该脂质体粒径较大，粒径不均 一，有效期短，包封率、生物利用度和靶向性仍有待于进一步提高。 纳米技术（Nanotechnology)是指用单个原子、分子制造或将大分子物质加工成粒 径在lnm至lOOOnrn间的物质的技术。纳米技术在药学领域的应用，已展现其推动药学发展 的巨大潜力，以纳米技术制备的纳米药物对药物的药代动力学及药效学的影响已引起医药 界的高度重视。基于纳米技术和脂质体的启发，人们设计出较为理想的药物载体模式-纳 米脂质体（nanoliposomes，NL)。NL由于粒径处于纳米范围，具有纳米粒子的特殊效应一小 尺寸效应和表面效应。小尺寸效应具有便于药物在体内输送；能够较为容易的与细胞融合 并穿透人体的膜组织，利用靶向性和组织相容性进入靶向组织，使药物在靶器官的作用更 加确切；提高难溶药物的水溶性，增加脂质体在血液中的循环时间，从而实现缓控释效果， 有效的提尚药物的药效。表面效应可以提尚纳米脂质体的未和性以及与细胞的作用面积， 有利于药物穿透各组织间隙而提高生物利用度。并且纳米化可以通过在加工和贮存过程中 保持药物纳米形态在一定程度上增加其储存期的稳定性。 液态的脂质体化学和物理稳定性相对较差，如磷脂易氧化和降解等，生成短链的 磷脂，并在膜中形成具有溶解性的衍生物，氧化后生成溶血磷脂会危害机体；由于温度、光 线等影响产生乳析、凝聚、融合、粒径变大等现象。因此，为了提高液态纳米脂质体药物的稳 定性，解决其长期保存问题，可采用冷冻干燥技术将纳米脂质体混悬液制成纳米脂质体冻 干粉。 鉴于现有ABZ制剂的种种缺陷，寻找一种新的制剂成为当前一个重要的课题。
技术实现思路
本专利技术提供了一种，克服了上述现有技 术之不足，其能有效解决现有阿苯达唑脂质体存在粒径大和包封率低，导致稳定性差和相 对生物利用度低的问题。 本专利技术的技术方案之一是通过以下措施来实现的：一种阿苯达唑纳米脂质体冻干 粉，原料包括阿苯达唑脂质体和冻干保护剂；冻干保护剂的加入量按1〇〇毫升阿苯达唑脂 质体中加入8克至20克冻干保护剂。 下面是对上述专利技术技术方案之一的进一步优化或/和改进： 上述阿苯达唑纳米脂质体冻干粉按下述方法得到：第一步，取适量阿苯达唑脂质体，阿 苯达唑脂质体经高压均质机处理后，得到阿苯达唑纳米脂质体混悬液；第二步，在阿苯达唑 纳米脂质体混悬液中加入所需量的冻干保护剂并混合均匀，预冻后经冷冻干燥，得到阿苯 达唑纳米脂质体冻干粉。 上述阿苯达唑纳米脂质体冻干粉按下述方法得到：第一步，取适量阿苯达唑脂质 体，在阿苯达唑脂质体中加入所需量的冻干保护剂并混合均匀得到混合液；第二步，将混合 液经高压均质机处理后，得到阿苯达唑纳米脂质体混悬液，阿苯达唑纳米脂质体混悬液预 冻后经冷冻干燥，得到阿苯达唑纳米脂质体冻干粉。 上述冻干保护剂为糖类和醇类中的一种以上；或/和，糖类为半乳糖、葡萄糖、甘 露糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖、棉籽糖、纤维二糖、菊糖、麦芽多糖、肌糖、淀粉和纤 维素中的一种以上；或/和，醇类为甘露醇、山梨醇、木糖醇、肌醇和丙三醇中的一种以上。 上述糖类与醇类的混合物中糖类与醇类的质量比为3:7至7:3;或/和，糖类与醇 类的混合物中糖类与醇类的质量比为4:6;或/和，糖类优选为葡萄糖，醇类优选为甘露醇； 或/和，预冻为慢速预冻或快速预冻，慢速预冻先在温度为4°C下预冻lh至2h，再在温度 为-18°C下预冻12h至24h，最后在温度为-35°C下预冻5h至10h，快速预冻在温度为-18°C 至-80°C下预冻12h至24h;或/和，冷冻干燥的冷阱温度为-40°C至-80°C，冷冻干燥的时 间为24h至72h;或/和，高压均质机处理的均质压力为5000psi至25000psi、均质温度为 0°C至60 °C、均质次数为2次至16次。 本专利技术的技术方案之二是通过以下措施来实现的：一种阿苯达唑纳米脂质体冻干 粉的制备方法，按下述步骤进行：第一步，取适量阿苯达唑脂质体，阿苯达唑脂质体经高压 均质机处理后，得到阿苯达唑纳米脂质体混悬液；第二步，在阿苯达唑纳米脂质体混悬液中 加入所需量的冻干保护剂并混合均匀，预冻后经冷冻干燥，得到阿苯达唑纳米脂质体冻干 粉。 下面是对上述专利技术技术方案之二的进一步优化或/和改进： 上述冻干保护剂为糖类和醇类中的一种以上；或/和，糖类为半乳糖、葡萄糖、甘露糖、 果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖、棉籽糖、纤维二糖、菊糖、麦芽多糖、肌糖、淀粉和纤维素 中的一种以上；或/和，醇类为甘露醇、山梨醇、木糖醇、肌醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿苯达唑纳米脂质体冻干粉，其特征在于原料包括阿苯达唑脂质体和冻干保护剂；冻干保护剂的加入量按100毫升阿苯达唑脂质体中加入8克至20克冻干保护剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵军，王建华，陈蓓，高惠静，陈春燕，袁明奎，温浩，马运芳，袁圆，罗兰，
申请(专利权)人：新疆医科大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：新疆;65