5‑萘基‑2‑氨基‑苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了5‑萘基‑2‑氨基‑苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于如下通式(Ⅰ)结构所示：

【技术实现步骤摘要】
5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于化学合成药
，具体地讲是涉及5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用途。
根据相关资料报道，以噁唑，苯并[d]噁唑与卤代烃反应合成硫醚类的杂环化合物对肿瘤细胞具有抑制活性作用。例如美国Intellikine公司研制的3-异丙基(2-氨基-5苯并恶唑基)-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶。同样是以苯并噁唑为基础，在治疗人前列腺癌模式小鼠时发现肿瘤细胞不能发生转移，同时还发现这种新药对人前列腺癌细胞有着较好的治疗效果。如今，这种化合物正在用于治疗不同类型癌症的临床试验中，如宫颈癌，乳腺癌等方面就具有极强的抑制活性作用。我们通过合理的药物设计和动物药效学实验，发现取代的5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑在胃癌、肝癌、肾癌、结肠癌等方面有非常好的抑制活性作用。目前，经查阅和检索相关资料，关于5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑、5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用途没有相关的文献记载和报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用途。本专利技术解决技术问题所采用的技术方案为：5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于如下通式(Ⅰ)结构所示：其中，R1-R10表示氢、氟、氯、溴、(C1-C10)烷烃、取代的(C1-C10)烷烃，烷氧基，杂环基、取代的杂环基、芳基或取代的芳基；R11、R12表示氢、(C1-C10)烷烃、取代的(C1-C10)烷烃，烷氧基，杂环基、取代的杂环基、芳基或取代的芳基。优选是R1-R12表示氢、(C1-C10)烷烃、取代的(C1-C10)烷烃，烷氧基，杂环基、取代的杂环基、芳基或取代的芳基。进一步优选是R1、R2、R3、R11、R12表示氢，如下通式(Ⅱ)结构所示：R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10表示氢、氟、氯、溴、(C1-C10)烷烃、取代的(C1-C10)烷烃，烷氧基，杂环基、取代的杂环基、芳基或取代的芳基。进一步优选是R4、R5、R6、R9、R10表示氢，其特征在于如下通式(Ⅲ)结构所示：R7、R8表示氢、氟、氯、溴、(C1-C10)烷烃、取代的(C1-C10)烷烃，烷氧基，杂环基、取代的杂环基、芳基或取代的芳基。本专利技术更进一步优选是的方案结构如下：5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物的制备方法，其特征在于制备方法步骤如下：(1)以DCM和正庚烷按体积比2:3为反应溶剂、常温为反应条件，在浓硫酸作用下2-溴-6-萘酚和1-金刚烷醇发生反应生成7-(金刚烷胺-1-基)-2-溴-6-萘酚(化合物5)；(2)以DMF为反应溶剂，常温为反应条件，在碳酸钾作用下7-(金刚烷胺-1-基)-2-溴-6-萘酚(化合物5)和乙氧基甲氧基氯甲烷发生反应生成7-(金刚烷胺-1-基)-2-溴-6-甲氧乙氧基甲氧基萘(化合物6)；(3)以1,4-二氧六环和水按体积比3:1为反应溶剂，在回流和氮气保护状态下，2-氨基-5-苯并[d]噁唑硼酸盐酸盐(化合物4)、7-(金刚烷胺-1-基)-2-溴-6-甲氧乙氧基甲氧基萘(化合物6)、四三苯基膦钯和碳酸钠发生反应生成5-{[7-(金刚烷胺-1-基)-6-(2-甲氧乙氧基甲氧基)]-萘-2-基}-苯并[d]噁唑-2-胺(化合物A)；(4)以1,4-二氧六环和水按体积比3:1为反应溶剂，在回流和氮气保护状态下，2-氨基-5-苯并[d]噁唑硼酸盐酸盐(化合物4)、7-(金刚烷胺-1-基)-2-溴-6-萘酚(化合物5)、四三苯基膦钯和碳酸钠发生反应生成5-{[7-(金刚烷胺-1-基)-6-(2-羟基)]-萘-2-基}-苯并[d]噁唑-2-胺(化合物B)；(5)以1,4-二氧六环和水按体积比3:1为反应溶剂，在回流和氮气保护状态下，2-氨基-5-苯并[d]噁唑硼酸盐酸盐(化合物4)、7-(金刚烷胺-1-基)-2-溴-6-甲氧基萘(化合物7)、四三苯基膦钯和碳酸钠发生反应生成5-{[7-(金刚烷胺-1-基)-6-(2-甲氧基)]-萘-2-基}-苯并[d]噁唑-2-胺(化合物C)；(6)以1,4-二氧六环和水按体积比3:1为反应溶剂，在回流和氮气保护状态下，2-氨基-5-苯并[d]噁唑硼酸盐酸盐(化合物4)、7-乙酰基-2-溴-6-甲氧乙氧基甲氧基萘(化合物9)、四三苯基膦钯和碳酸钠发生反应生成5-[(7-乙酰基-6-(2-甲氧乙氧基甲氧基)-萘-2-基)]-苯并[d]噁唑-2-胺(化合物D)；(7)以DMF为反应溶剂，常温为反应条件，在碳酸钾作用下7-异丙基-2-溴-6-萘酚和乙氧基甲氧基氯甲烷发生反应生成7-异丙基-2-溴-6-甲氧乙氧甲氧基萘(化合物11)；(8)以1,4-二氧六环和水按体积比3:1为反应溶剂，在回流和氮气保护状态下，2-氨基-5-苯并[d]噁唑硼酸盐酸盐(化合物4)、7-异丙基-2-溴-6-甲氧乙氧甲氧基萘(化合物11)、四三苯基膦钯和碳酸钠发生反应生成5-{[7-异丙基-6-(2-甲氧乙氧基甲氧基)]-萘-2-基}-苯并[d]噁唑-2-胺(化合物E)。所述5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于：5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其有机盐或无机盐在制备预防和治疗结肠癌、胃癌、肝癌或肾癌药物中的用途。优选5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其有机盐或无机盐在制备治疗人结肠癌细胞HT-29、肝癌细胞Bel-7402药物中的用途。药物组合，由权利1-6任一项所述的5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物或盐添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成。本专利技术的有益效果：一方面，经过体内、外相关细胞试验，本专利技术化合物对结肠癌，胃癌，肝癌、肾癌等细胞具有明显抑制作用；另一方面，与苯并[d]噁唑跟卤代烃反应合成硫醚类的杂环化合物相比较，本专利技术化合物不易被氧化，所以具有药效持续作用时间较长等优点。附图说明图1是化合物A对人结肠癌细胞HT-29的体外作用(药物浓度为25μg/mL)图；图2是相图1的对阴性对照图；图3是化合物A对人肝癌细胞Bel7402的体外作用(药物浓度为25μg/mL)图；图4是相图3的阴性对照图；图5是化合物A对裸小鼠和人结肠癌细胞HT-29实体瘤的治疗作用图；图6是化合物A对裸小鼠和人结肠癌细胞HT-29实体瘤的治疗作用(高剂量组给药前、后的肿瘤大小变化)图；图7是化合物A对裸小鼠和人结肠癌细胞HT-29实体瘤的治疗作用(溶媒对照组给药前、后的肿瘤大小变化)图；图8是化合物A对裸小鼠和人肝癌细胞Bel-7402实体瘤的治疗作用图；图9是化合物A对裸小鼠和人肝癌细胞Bel-7402实体瘤的治疗作用(中剂量组给药前、后的肿瘤大小变化)图。具体的实施方式本专利技术解决技术问题在于提高一种新型的5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物，结构如通式(Ⅰ)所示：其中，R1-R12表示氢、氟、氯、溴、(C1-C10)烷烃、取代的(C1-C10)烷烃，烷氧基，杂环基、取代的杂环基、芳基或取代的芳基；R11、R12表示氢、(C1-C10)烷烃、取代的(C1-C10)烷烃，烷氧基，杂环基、取代的杂环基、芳基或取代的芳基。优选是R1-R12表示本文档来自技高网...

【技术保护点】
5‑萘基‑2‑氨基‑苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于如下通式(Ⅰ)结构所示：其中，R1‑R10表示氢、氟、氯、溴、(C1‑C10)烷烃、取代的(C1‑C10)烷烃，烷氧基，杂环基、取代的杂环基、芳基或取代的芳基；R11、R12表示氢、(C1‑C10)烷烃、取代的(C1‑C10)烷烃，烷氧基，杂环基、取代的杂环基、芳基或取代的芳基。

【技术特征摘要】
1.5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于如下通式(Ⅰ)结构所示：其中，R1-R6、R9-R12表示为氢；R7表示为甲氧乙氧基甲氧基、甲氧基、羟基，R8表示为金刚烷基、乙酰基、异丙基。2.根据权利要求1所述的5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于结构如下：3.5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物化合物A、B、C、D、E的制备方法，其特征在于制备方法分别如下：(1)以1,4-二氧六环和水按体积比3:1为反应溶剂，在回流和氮气保护状态下，2-氨基-5-苯并[d]噁唑硼酸盐酸盐、7-(金刚烷胺-1-基)-2-溴-6-甲氧乙氧基甲氧基萘、四三苯基膦钯和碳酸钠发生反应生成5-{[7-(金刚烷胺-1-基)-6-(2-甲氧乙氧基甲氧基)]-萘-2-基}-苯并[d]噁唑-2-胺(化合物A)；(2)以1,4-二氧六环和水按体积比3:1为反应溶剂，在回流和氮气保护状态下，2-氨基-5-苯并[d]噁唑硼酸盐酸盐、7-(金刚烷胺基)-2-溴-6-萘酚、四三苯基膦钯和碳酸钠发生反应生成5-{[7-(金刚烷胺-1-基)-6-(2-羟基)]-萘-2-基}-苯并[d]噁唑-2-胺(化合物B)；(3)以1,4...

【专利技术属性】
技术研发人员：张皓，符健，
申请(专利权)人：张皓，符健，
类型：发明
国别省市：海南;66