本发明专利技术公开了一种利奈唑胺晶型的制备方法。具体地，本发明专利技术涉及式(1)化合物(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺晶型Ⅲ即利奈唑胺晶型Ⅲ的制备方法，所述方法包括将利奈唑胺加入复合溶剂中析晶，干燥，得目标晶型。通过本发明专利技术制得的晶型Ⅲ性质稳定，可重复性好，适合药物开发。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及利奈哇胺（S)-N-甲基]己醜胺晶型III的制备方法。
技术介绍
[000引利奈哇胺（linezolid，商品名巧vox)是由美国化armaciafe化john公司（后被辉 瑞公司收购）研制生产的新型嗯哇焼丽类合成抗菌药，美国FDA于2000年4月18日批准 该药上市。本品为美国40年来第一个被批准用于治疗甲氧西林耐药金葡球菌感染的药物。 目前专利报道，利奈哇胺具有14种晶型。化armacia&Upjohn在1998-10-13在 CN101353313A第一次公开利奈哇胺结晶，晶型I;CN1221547C(Pharmacia & Upjohn)报道 了晶型II;W02005035530A1(SYMEDLABSLIMRRED)报道了晶型III;胖020061101554灯6￥曰）报 道了晶型V至晶型XVIII，W及无定形晶型。 其中晶型II(原研公司申报晶型）和晶型III具备制备工艺简单、晶型溶解性W及 稳定性好，很适合作为医药开发晶型。 文献专利报道的利奈哇胺晶型III的制备方法常用高沸点试剂甲苯作为溶剂，由于 甲苯是二类溶剂，所W甲苯作为医药开发中晶型制备所用的溶剂有一定的风险性。此外，现 有技术中也有使用己酸己醋为析晶溶剂，但W该溶剂制备晶型III时反应工艺复杂，且需 要对温度等反应条件有苛刻要求，难W工业化应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述技术问题，提供结构为式（1)的利奈哇胺晶型III的制 备方法，包括将利奈哇胺加入复合溶剂中析晶，干燥，得目标晶型。 优选的，所述复合溶剂选自己酸己醋，己酸了醋或己酸异丙醋与正庚焼，正己焼， 异己焼，环己焼，异戊焼，正辛焼或异辛焼的组合。 进一步优选的，所述复合溶剂选自下列组合：己酸己醋/正庚焼，己酸己醋/正己 焼，己酸己醋/正辛焼或己酸己醋/异辛焼。 优选的，所述复合溶剂中各溶剂的体积比为1:0. 5~1 ;10。 更优选的，所述复合溶剂中各溶剂的体积比为1:1~1:5。 进一步优选的，所述复合溶剂中各溶剂的体积比为1:1~1:3,特别优选1:1。 优选的，所述制备方法中析晶的温度为室温到8(TC。 更优选的，析晶温度为30~6(TC。 进一步优选的，析晶温度为40~55°C，特别优选5(TC。 申请人经大量实验棍奇地发现，通过复合溶剂制备晶型III能获得令人意料不到 的技术效果，所得晶型III在产品收率和纯度上都有非常大的改善，大大降低了生产成本， 并提升了原料药的生产质量，而且，通过复合溶剂大大简化了生产工艺，并且不需要特别低 的冷却或比较高的反应温度，从而使该专利技术的制备工艺更适合于工业化生产应用。此外，发 明人还研究了通过本专利技术方法制得晶型的溶解性、稳定性等性质，结果显示，通过本专利技术制 得的晶型III性质稳定，可重复性好，适合药物开发。【附图说明】 图1是式（1)化合物利奈哇胺晶型III的X-射线衍射图。【具体实施方式】 下面将借助附图和实施例来具体阐述本专利技术的内容，但本专利技术的保护内容并非限 定于具体实施例。 实施例1使用己酸己醋/正庚焼制备利奈哇胺的晶型III 将化合物U5〇〇g，1. 48mol)加入己酸己醋（15L)中，加热溶解，然后将溶液倒入 正庚焼（15L)中冷却揽拌比析晶。过滤，所得固体5(TC下减压干燥至恒重。得目标产物 (468g，类白色固体），产率93. 6%，HPLC:99.8%。经检测J，其XRPD图谱如图1所示。 实施例2利奈哇胺晶型III制备条件筛选试验 专利技术人进一步针对晶型III的最佳制备条件进行了条件筛选试验，除下表中溶剂 种类存在区别外，其余试验条件均与实施例1相同，试验完成后，晶型III的收率与产品纯 度结果如下表所示： 从制备条件筛选可W看出，复合溶剂在产品收率和纯度上均优于单溶剂析晶。 实验例1稳定性实验 仪器型号；D/Max-RA日本化gakuX-射线粉末衍射仪 射线；单色Cu-Ka射线(人=1.斜18'盏）[002引扫描方式：日/2日，扫描范围；3 - 45。 温度范围；294Κ电压；40KV X-射线衍射数据对比见表1。 表1加速稳定性实验样品的X-射线衍射数据对比表 实验结论：在6个月加速实验后，X-射线衍射谱与初始数据一致，没有发生转晶现 象，表明本专利技术所提供的晶型稳定性良好。 实验例2稳定性实验 表 2 实验结论；本专利技术所提供的晶型稳定性良好。【主权项】1. 一种制备式（1)化合物晶塑III的方法，包括将利奈唑胺加入复合溶剂中析晶，干燥，得目标晶型。2. 根据权利要求1所述的制备式（1)化合物晶型III的方法，其特征在于，所述复合溶剂 选自乙酸乙酯，乙酸丁酯或乙酸异丙酯与正庚烷，正己烷，异己烷，环己烷，异戊烷，正辛烷 或异辛烷的组合。3. 根据权利要求1所述的制备式（1)化合物晶型III的方法，其特征在于，所述复合溶剂 选自下列组合：乙酸乙酯/正庚烷，乙酸乙酯/正己烷，乙酸乙酯/正辛烷或乙酸乙酯/异 辛烧。4. 根据权利要求3所述的制备式（1)化合物晶型III的方法，其特征在于，所述复合溶剂 中各溶剂的体积比为1:0. 5~1 :10。5. 根据权利要求4所述的制备式（1)化合物晶型III的方法，其特征在于，所述复合溶剂 中各溶剂的体积比为1:1~1:5。6. 根据权利要求5所述的制备式（1)化合物晶型III的方法，其特征在于，所述复合溶剂 中各溶剂的体积比为1:1~1:3。7. 根据权利要求1所述的制备式（1)化合物晶型III的方法，其特征在于，析晶的温度为 室温到80°C。8. 根据权利要求7所述的制备式（1)化合物晶型III的方法，其特征在于，析晶温度为 30 ~6(TC〇9. 根据权利要求7所述的制备式（1)化合物晶型III的方法，其特征在于，析晶温度为 40 ~55°C。【专利摘要】本专利技术公开了一种。具体地，本专利技术涉及式(1)化合物(S)-N-甲基]乙酰胺晶型Ⅲ即利奈唑胺晶型Ⅲ的制备方法，所述方法包括将利奈唑胺加入复合溶剂中析晶，干燥，得目标晶型。通过本专利技术制得的晶型Ⅲ性质稳定，可重复性好，适合药物开发。【IPC分类】C07D263/20【公开号】CN105254580【申请号】CN201410164535【专利技术人】金磊, 李广猛, 金爱民, 丁磊 【申请人】江苏豪森药业股份有限公司, 连云港宏创药业有限公司【公开日】2016年1月20日【申请日】2014年4月22日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式(1)化合物晶型Ⅲ的方法，包括将利奈唑胺加入复合溶剂中析晶，干燥，得目标晶型。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：金磊，李广猛，金爱民，丁磊，
申请(专利权)人：江苏豪森药业股份有限公司，连云港宏创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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