米卡芬净的纯化转盐方法技术

本发明专利技术涉及米卡芬净的纯化转盐方法。所述方法主要为在反相制备色谱柱上，将相应盐的缓冲溶液与米卡芬净N，N-二异丙基乙胺盐发生离子交换，完成转盐，并且同时去除相关杂质，同时达到纯化效果。该工艺过程稳定可控，操作简单方便，利于工业生产和产品质量控制。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及米卡芬净盐的纯化和转盐方法。专利技术背景米卡芬净钠是棘白菌素类抗菌药，通过抑制真菌细胞壁的合成，来抑制致病真菌生长。临床上用于治疗由曲霉菌和念珠菌引起的下列感染：真菌血症，呼吸道真菌病，胃肠道真菌病。凭借其强效的抗真菌感染力和用药安全性，该药已经是ICU侵袭性真菌感染治疗的首选药物，具有广阔的市场前景。米卡芬净钠由日本安斯泰来公司开发，目前已在多地上市销售。其结构式如化合物Ⅰ所示：多种关于米卡芬净钠的制备和纯化方法已经报道公开，例如专利WO9611210、WO2004014879和专利WO2012143293A1。其中WO9611210为化合物专利，使用特殊方式纯化和离子交换转盐，不适用于工业生产。专利WO2004014879公开了米卡芬净N，N-二异丙基乙胺盐(其结构式如化合物Ⅱ所示)粗品纯化及转盐方法：米卡芬净DIPEA盐粗品通过γ-氧化铝纯化柱纯化，甲醇洗脱。层析液浓缩后加水溶解，过UBK510L离子交换柱，用甲醇水溶液(甲醇/水＝75/25)洗脱。然后加入氢氧化钠溶液、丙酮和乙酸乙酯析晶，得米卡芬净钠。该工艺通过两步工序：纯化和转盐，得到米卡芬净钠成品。米卡芬净化合物不稳定、易降解，从产品质量控制角度考虑，工序过长会导致样品质量可控性难度增大，不利于工艺实施；另外从环境友好角度考虑，工序过长会增加溶剂使用量，不利于环境保护。<br>专利WO2012143293A1公开了一种一步纯化转盐的工艺：米卡芬净N，N-二异丙基乙胺盐粗品水溶液上反相制备柱(HP20SS)，用90％v/v3MNaCl/0.1MNaAc(ph5.5)和10％v/v甲醇混合溶剂冲洗纯化转盐，再用40％甲醇/水冲柱，最后用90％甲醇/水洗脱，得米卡芬净钠制备液。该工艺通过反相制备体系，一步完成纯化和转盐。但是米卡芬净在制备环境下易发生水解，生成杂质化合物Ⅲ、IV(其结构如下所示)，不利于产品质量控制。并且使用大量氯化钠，对于制备液相系统有很强的腐蚀性，不利于工业放大生产。因此，本领域迫切需要开发出一种工艺简单稳定、产品质量可靠的米卡芬净钠制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种工艺简单稳定、产品质量可靠、适用于工业生产的米卡芬净盐的制备方法。本专利技术的技术方案是通过下列方式实现的：首先化合物II(米卡芬净N，N-二异丙基乙胺盐)与制备填料吸附，梯度洗脱杂质的同时通过Na+(K+)与其发生反应，进行离子交换，得到米卡芬净钠(钾)盐，再脱盐，之后用高浓度的有机溶剂洗脱，将纯化和转盐并到一步。适合于工业生产的反相纯化。其中，M盐缓冲液由A、B两相组成。A相选自乙酸/乙酸钠、乙酸/乙酸钾、磷酸钠盐、磷酸钾盐、碳酸钠盐、碳酸钾盐、柠檬酸/柠檬酸钠或柠檬酸/柠檬酸钾水溶液；B相选自甲醇、乙腈和/或乙醇。优选的，A相浓度控制在0.05mol/L～5mol/L，优选0.1mol/L～1.0mol/L。优选的，A相pH值控制在4.0～7.0，优选pH值控制在5.0～6.0。其中，洗脱流动相由C、D两相组成。C相：水。D相选自甲醇、乙腈和/或乙醇。优选的，本专利技术的纯化方法包括下列步骤：a.制备柱填料：C18类填料。b.化合物II水溶液/有机溶剂上制备柱吸附，体积比：100/0～50/50；c.流动相A/流动相B：99/1～60/40(体积比)，洗脱量≥3倍柱体积；d.流动相B/流动相C：70/30～1/99(体积比)，洗脱量≥3倍柱体积；e.流动相D/流动相C：100/0～70/30(体积比)，把产物洗脱，所述有机溶剂选自甲醇、乙腈和/或乙醇。进一步优选的，为了控制米卡芬净在制备柱上的降解，本专利技术提供了纯化转盐过程中环境温度控制区间，控制温度的方法包括但不限于：控制流动相温度、控制室内环境温度、控制制备柱温度等。所述温度控制范围在-20～20℃，更优选的，温度范围在0～10℃。特别优选的，本专利技术的纯化方法为：用反相纯化色谱，纯化和转盐同时进行，一步完成纯化和转盐；纯化和转盐过程中，体系温度控制范围在0～10℃；所述缓冲液由A、B两相组成：A相选自乙酸/乙酸钠、乙酸/乙酸钾、磷酸钠盐、磷酸钾盐、碳酸钠盐、碳酸钾盐、柠檬酸/柠檬酸钠或柠檬酸/柠檬酸钾水溶液；B相选自甲醇、乙腈和/或乙醇；其中A相浓度控制在0.1mol/L～1.0mol/L，A相pH值控制在5.0～6.0。在此基础上，更进一步的，化合物II水溶液/有机溶剂上制备柱吸附时体积比为100/0～50/50；流动相A/流动相B体积比为：99/1～60/40，洗脱量≥3倍柱体积；流动相B/流动相C体积比为70/30～1/99，洗脱量≥3倍柱体积；流动相D/流动相C体积比为100/0～70/30，把产物洗脱，所述有机溶剂选自甲醇、乙腈和/或乙醇。通过高效液相方法检测本专利技术纯化转盐方法的样品纯度与杂质含量，结果显示按照本专利技术的方法，可以高纯度地获得米卡芬净盐，而且，本专利技术所提供的方法中不使用高腐蚀性原料，不会对工业生产设备产生不良影响，符合工业化生产需要。此外，令人意外地是，专利技术人通过控制制备体系温度，有效地减少了降解杂质化合物Ⅲ的生成，保证了产品质量。附图说明图1是纯化转盐前样品(化合物Ⅱ)RP-HPLC图谱；图2是30℃附近纯化转盐后制备液RP-HPLC图谱；图3是0～10℃附近纯化转盐后制备液RP-HPLC图谱。具体实施方式为了进一步说明本专利技术的技术方案及其所取得的技术效果，下面将结合实施例来具体说明本专利技术的实施方案。但是，本专利技术并不限于具体实施例。本专利技术所述化合物II(米卡芬净N，N-二异丙基乙胺盐)是通过霉菌发酵、放线菌转化得到FR179642(见下式)，与小分子羧酸修饰而制备得到。本专利技术所用RP-HPLC检测样品纯度。其色谱条件如下：仪器：Agilent1200高效液相色谱色谱柱：C18柱，5um，4.6×250mm流速：1.0mL/min检测波长：210nm流动相：磷酸二氢钠/高氯酸钠水溶液/乙腈本专利技术用炽灼残渣法检测样品转盐完成情况。以制备米卡芬净钠盐为例，理论上转盐完全后，炽灼残渣为5.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种米卡芬净的纯化转盐方法，其特征在于，所述方法在反相制备色谱柱上，将相应盐的缓冲溶液与米卡芬净N，N‑二异丙基乙胺盐发生离子交换，完成转盐，之后用高浓度有机溶剂洗脱，纯化和转盐同时进行。

【技术特征摘要】
1.一种米卡芬净的纯化转盐方法，其特征在于，所述方法在反
相制备色谱柱上，将相应盐的缓冲溶液与米卡芬净N，N-二异丙基乙
胺盐发生离子交换，完成转盐，之后用高浓度有机溶剂洗脱，纯化和
转盐同时进行。
2.根据权利要求1所述的米卡芬净的纯化转盐方法，其特征在
于，纯化和转盐过程中，体系温度控制范围在-20～20℃，优选的，温
度范围在0～10℃。
3.根据权利要求2所述的米卡芬净的纯化转盐方法，其特征在
于，控制温度的方法包括但不限于：控制流动相温度、控制室内环境
温度、控制制备柱温度等。
4.根据权利要求1所述的米卡芬净的纯化转盐方法，其特征在
于，所述纯化和转盐流动相为钠盐或钾盐缓冲液。
5.根据权利要求4所述的米卡芬净的纯化转盐方法，其特征在
于，所述缓冲液由A、B两相组成：
A相选自乙酸/乙酸钠、乙酸/乙酸钾、磷酸钠盐、磷酸钾盐、碳
酸钠盐、碳酸钾盐、柠檬酸/柠檬酸钠或柠檬酸/柠檬酸钾水溶液；
B相选自甲醇、乙腈和/或乙醇。
6.根据权利要求5所述的米卡芬净的纯化转盐方法，其特征在
于，A相浓度控制在0.05mol/...

【专利技术属性】
技术研发人员：周明，孙长安，王瑞军，朱后田，
申请(专利权)人：江苏豪森药业股份有限公司，连云港宏创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32