一种复溶自组装的水难溶性药物聚合物胶束组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种复溶自组装的水难溶性药物聚合物胶束组合物，包括：水难溶性药物和两亲性嵌段共聚物，水难溶性药物与两亲性嵌段共聚物之比以w/w计为1：19-1：1。还公开了该水难溶性药物聚合物胶束组合物的制备方法，包括：①将水难溶性药物和两亲性嵌段共聚物加入与水互溶的有机溶剂中，搅拌混合均匀；②在搅拌条件下将有机溶剂与水或缓冲溶液混合，有机溶剂和水或缓冲溶液的体积比大于或等于1:3，搅拌后将溶液通过微孔滤膜过滤，干燥得聚合物组合物。制备的组合物可以加入冻干保护剂制成冻干粉，复溶后，20秒内即可形成粒径介于10-100nm的载药溶液。本发明专利技术解决了水难溶性药物胶束的冻干产物不易复溶、复溶后载药量低、粒径分布不均匀的缺点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种复溶自组装的水难溶性药物聚合物胶束 组合物及其制备方法。
技术介绍
近年来，聚合物胶束逐渐发展成为一种适合于增加水难溶性药物溶解度的纳米粒 子载体，其优点在于：①采用生物降解性材料制备的胶束可在生物体内降解、生物相容性 和安全性好；②聚合物胶束的分子量高，形成的胶束结构稳定，在体内不易解离，具有长效 缓释特点；③经聚乙二醇修饰的胶束具有"隐形"特点，在体内具有靶向肿瘤组织的性质； ④聚合物胶束疏水的内核可明显增加水难溶性药物的溶解度，使其满足药物静脉注射的要 求。 近年来，研究者们一直致力于可生物降解的聚合物材料及其胶束制剂的研究，并 取得了明显的进展，以聚乙二醇聚酯嵌段共聚物为代表的数种聚合物胶束制剂已经处于临 床评价阶段。已知的聚合物胶束载药方法包括乳化溶剂蒸发工艺、透析工艺和溶剂蒸发工 艺。乳化溶剂蒸发工艺需要先制备聚合物和药物的乳液，然后再真空条件下逐渐蒸发溶剂， 由于形成乳剂的工艺条件复杂，且乳剂的粒径和粒径分布等参数影响载药胶束的质量。因 此并不适合工业化生产。中国专利CN 1214818C公开了制备聚乙二醇聚酯嵌段共聚物载药 胶束的方法：常温或加热搅拌法、超声波-搅拌法、溶剂蒸发法和渗析法。常温或加热搅拌 法及超声波搅拌法是将紫杉醇与聚乙二醇聚酯嵌段共聚物水溶液直接混合，分别在室温、 加热（40°C-120°C)或超声波的条件下处理一段时间，然后充分搅拌，使药物充分进入胶束 内核。溶剂蒸发法是将紫杉醇溶解于有机溶剂中，然后加至聚乙二醇聚酯嵌段共聚物的水 溶液中，然后在搅拌下缓慢蒸干有机溶剂，得到载药胶束溶液。渗析法是将紫杉醇和聚乙二 醇聚酯嵌段共聚物溶解于有机溶剂，然后分别用缓冲液和水对有机溶剂进行渗析，得到载 药胶束溶液。搅拌法不能获得较高载药量的胶束溶液，渗析法操作费时且麻烦，因此，这两 种载药方法并不适合紫杉醇聚乙二醇聚酯胶束的工业化生产。溶剂蒸发法可以作为载药胶 束的大规模生产应用，可成功将水难溶性药物包裹进入聚合物胶束的内核，达到增溶的目 的。然而，使用溶剂蒸发法制备载药胶束常常会使用毒性较高的有机溶剂，并且胶束产品 在复溶时会出现溶液浑浊，表现为药物迅速从胶束内核中析出，产生沉淀，并且胶束的粒径 和粒径分布显著增大。这是溶剂蒸发过程中胶束产品中残留的少量有机溶剂和高温下溶剂 蒸发所导致的药物在胶束内核中的迀移所造成的。溶剂蒸发工艺制备的胶束产品在使用注 射用水或缓冲液复溶后并不能满足静脉注射的要求。专利CN 102264351A公开了一种有机 溶剂冻干法制备胶束，其将嵌段共聚物与水难溶性药物溶解于有机溶剂中，然后与水相混 合，使聚合物形成载药胶束溶液，再进行冻干，除去有机溶剂。为确保聚合物在混合溶剂中 形成胶束，该制备方法须严格控制有机溶剂与聚合物/药物的用量，有机溶剂的用量为药 物和共聚物组合物重量的0. 5%~30% (w/w)。由于该方法使用的有机溶剂比例较低，且 为增加聚合物和药物在少量有机溶剂中的溶解度，需要采用加热的办法。众所周知，很多 热敏感性的药物是不能够耐受加热条件的，在制备工艺中很可能会产生毒性降解产物或杂 质，降低制剂的安全性。由于聚合物/药物用量的限制，此方法并不能够制得高载药量的胶 束。此外，胶束的形成会包裹热原和细菌，不利于静脉注射产品的热原和无菌控制。因此， 上述公开方法并不能有效制备质量稳定、易工业化生产的胶束产品。理想的胶束产品应在 注射用水性溶媒中快速分散并溶解，形成粒径小于l〇〇nm且粒径分布均匀的高载药量胶束 溶液。 目前制备载药胶束的方法均是需要先采用合适的方法制备载药胶束溶液（CN 1214818C，CN 102264351A)，为了获得小粒径且分布均匀的胶束，可对制备好的胶束溶液进 行超声、研磨或挤出，然后再对载药胶束溶液进行冻干，获得适于储存的胶束产品。临用前 经注射溶媒稀释获得胶束溶液。目前的制备方法的存在缺陷是：①需要形成载药胶束溶液 后再进行冻干，工艺操作复杂且费时，须严格控制有机溶剂的用量或需要加热操作等，并不 利于GMP生产中的质量控制；②胶束粒子在冻干过程中形态会发生变化，临前经注射用水 性溶媒复溶时会出现胶束粒径增大且粒径分布不均、药物泄露和溶液浑浊等现象，严重地 制约了其临床应用。这是由于胶束粒子在冻干过程中由于溶剂的挥发发生了形态和性质的 改变，导致胶束结构的破坏或部分药物泄露造成的。 可见，现有的载药技术中，将水难溶性药物与两亲性聚合物先制备成胶束溶液再 进行干燥的工艺具有诸多缺陷，而将水难溶性药物与聚合物在不形成胶束溶液的情况下 干燥会避免很多制备和应用上的缺陷，同时在保留原有优点的基础上，具有更多的优势。但 现有技术中并没有相关的报道。
技术实现思路
本专利技术主要解决的技术问题是：针对现有的聚合物胶束载药工艺在干燥过程中出 现的胶束粒子形态和稳定性无法有效保证，且在水性溶媒复溶时出现的胶束粒径增大、聚 集且形态破坏和药物泄露等严重缺陷，提供了一种具有复溶自组装的水难溶性药物聚合物 胶束组合物，并通过简化步骤制备载药聚合物胶束产品的方法，其最大优点是在整个制备 过程中不需要形成胶束溶液，从而避免了胶束溶液在干燥和复溶时出现的问题。而且，本发 明令人吃惊的发现是采用本专利技术的方法制备的水难溶性药物聚合物胶束组合物及其冻干 粉在使用注射用水性溶媒复溶时，在20秒内即可形成澄清透明的淡蓝色胶束溶液，且无浑 浊产生，胶束粒子粒径分布均匀，载药量高，稳定性好。因此，通过本专利技术的制备技术，简化 了本专利技术的载药工艺操作步骤，可以解决目前水难溶性药物聚合物胶束载药工艺和产品中 所面临的难题，适合于工业化生产。 本专利技术是通过如下技术方案实现的： 本专利技术所述的水难溶性药物聚合物胶束组合物包括：水难溶性药物：两亲性嵌段 共聚物=1 :19-1 :1 (w/w)，优选为 1:9-1:1. 5。 所述的水难溶性药物载药聚合物组合物由包括如下步骤的方法制得： ①将水难溶性药物和两亲性嵌段共聚物加入与水互溶的有机溶剂中，搅拌混合均 匀； ②在搅拌条件下将有机溶剂与水或缓冲溶液混合，有机溶剂与水或缓冲溶液的体 积比大于或等于1:3,优选为2/3~10/1，搅拌后将溶液通过微孔滤膜过滤得滤液，干燥得 水难溶性药物聚合物胶束组合物。 本专利技术中可以加入冻干保护剂，除菌分装于无菌容器中，无菌容器置于冻干机 中，-30°C~_50°C条件下冷冻，冻干，得聚合物组合物冻干粉。所述的冻干保护剂选自以下 物质的一种或多种：乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、葡萄糖、海藻糖和半乳糖。 本专利技术的冻干保护剂可以在步骤②的水或缓冲溶液中加入，也可以在步骤②过滤 得到的滤液中加入。 其中：步骤①所述的有机溶剂选自乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和己醇中的一种或多种， 所述的丙醇、丁醇、戊醇和己醇包括丙醇、丁醇、戊醇和己醇同分异构体，所述有机溶剂中含 有水难溶性药物的浓度为0. 05~20mg/ml，两亲性嵌段共聚物浓度为0. lmg~100mg/ml。 步骤①所述的水难溶性药物浓度较佳的是每1毫升有机溶剂含1~15mg，两亲性 嵌段共聚物浓度较佳的是每1毫升有机溶剂含1. 5~75mg。 步骤②所述的水或缓冲液中含有冻干本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水难溶性药物聚合物胶束组合物，其特征在于，组合物包括水难溶性药物和两亲性嵌段共聚物，其中水难溶性药物与两亲性嵌段共聚物之比以w/w计为1：19‑1：1，组合物的制备方法为：①将水难溶性药物和两亲性嵌段共聚物加入与水互溶的有机溶剂中，搅拌混合均匀；②在搅拌条件下将有机溶剂与水或缓冲溶液混合，有机溶剂和水或缓冲溶液的体积比大于或等于1:3，搅拌后将溶液通过微孔滤膜过滤得滤液，干燥得聚合物组合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：乔明曦，陈大为，郭雄，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21