一种取代苯基二氢吲哚咔唑衍生物及其制备方法与应用技术

技术编号:12655781 阅读:82 留言:0更新日期:2016-01-06 14:12
本发明专利技术公开了一种取代苯基二氢吲哚咔唑衍生物及其制备方法与应用,结构式如式Ⅰ所示:其中,Ar为对羟基苯基、3-羧基-4-羟基苯基或3,5-二甲氧基-4-羟基苯基。本发明专利技术化合物可以显著降低白血病细胞内的ROS水平,可作为抗肿瘤药物和/或抗白血病化疗剂和/或白血病分化诱导剂的候选化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
,特别是涉及一种取代苯基二氢吲哚咔唑衍生物及其制 备方法与应用。
技术介绍
据世界卫生组织2002年统计,全球每年白血病新发病例约30万例,死亡人数约 22万,高踞致命恶性肿瘤第九位。白血病在我国属十大高发恶性肿瘤之一,占肿瘤发病率 的第六位。我国白血病发病率约为3/10万-4/10万人口。随着白血病治疗学的不断发展, 自体骨髓移植、异体骨髓移植、干细胞移植以及基因治疗等手段都有了长足发展,但所有这 些治疗手段都需要有效的化疗作为基础。目前用于治疗白血病的化疗药已有30多种,其中常用的有: 1、干扰核酸生物合成的药物:这类药又称抗代谢药,它们通过各自的特异性干扰 白血病细胞的分裂和繁殖。具体品种有:阿糖胞苷、环胞苷、氨甲喋呤、羟基脲、6-巯基嘌呤 (乐疾宁)、硫鸟嘌呤。 2、直接影响癌细胞DNA结构与功能的药物:它们包括烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、 抗生素类的一些品种,其作用是使癌细胞DNA链断裂,碱基配对错码,功能失效等。品种有: 白消安(白血福安、马利兰、麦里浪)、足叶乙甙(VP-16)鬼臼素衍生物、威猛(尼替泊甙,新 一代鬼白衍生物)、丝裂霉素、苯丁酸氮芥(瘤可宁)、苯丙氨酸氮芥(马法兰、左旋溶肉瘤 素)、卞氮芥(双氯己亚硝脲)、环磷酰胺、环己亚硝脲。 3、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物:能嵌入DNA碱基对之间,抑制RNA合成, 阻止DNA复制,并呈细胞毒作用,属蒽环类抗生素。具体有:柔红霉素、多柔比星(去甲基柔 红霉素)、阿霉素、表阿霉素(阿霉素的同分异构体)、吡喃阿霉素(吡柔比星)、阿克拉霉 素。 4、抑制蛋白质合成与功能的药物:主要有长春新碱,植物长春花中提取的有效成 分,为微管蛋白抑制剂,其在抑制微管聚合时,使纺锤丝不能形成,癌细胞停止分裂。长春地 辛(长春花碱酰胺、西艾克),为半合成长春碱衍生物。高三尖杉酯碱,为三尖杉植物中提取 的生物碱,为干扰核蛋白形成,抑制癌细胞分裂的药物。1-左旋门冬酰胺酶,为影响氨基酸 供应的药物,急淋癌细胞自身不能合成1-门冬酰胺,需从细胞外吸取,此药能将门冬酰胺 水解,使癌细胞缺乏营养而不能存活,其最大缺点是会诱发糖尿病。 5、其它:全反式维甲酸,诱导细胞分化,抑制白血病细胞的增殖。三氧化二砷 (As2O 3),有诱导细胞分化和凋亡的双重作用,对维甲酸治疗无效的病例仍可有效。格列卫 (甲磺酸伊马替尼),阻断癌细胞某些蛋白质的合成,从而抑制其复制增殖和耐药机制,对 心脏可能有毒害作用,且价格昂贵,每日费用上千元,普通患者承受不了。米托蒽醌,为合成 的蒽环类抗癌药。糖皮质激素,用于白血病治疗的主要品种是强的松和地塞米松,其抗白血 病的主要作用机制是溶解淋巴细胞,使淋巴组织萎缩。干扰素,是人体细胞受病毒等物质刺 激后释放出来的免疫物质,但连续用药时间一般不超过1年,而且容易发生不良反应和后 遗症,所以不能适应长期防急变的要求。环孢菌素 A,为作用于T淋巴细胞的强力免疫抑制 剂,对骨髓无明显抑制作用,主要用于器官或组织移植后的移植物抗宿主反应,也用于某些 自体免疫性疾病和难治性白血病。亚叶酸钙(亚乙酸,甲酰四氢叶酸钙),无抗肿瘤作用,主 要用于高剂量甲氨喋呤滴注时解救;与氟脲嘧啶合用可以加强后者的治疗作用。恩丹西酮 (枢复宁),专用于预防和治疗化疗或放疗引起的恶心和呕吐。此外,还有氨苯吖啶和拓扑 替康。 尽管白血病化疗的水平和疗效不断提高,但对化疗药物不敏感以及缓解后复发即 难治性白血病的效果仍差强人意(目前足叶乙甙(VP-16)鬼臼素衍生物是难治性白血病的 重要治疗药,但有骨髓抑制、胃肠道反应、皮肤反应、神经毒性等不良反应),普遍存在的问 题是毒副作用大、产生耐药以及疗效不理想等。新型化疗药物的研发仍然为白血病临床治 疗所迫切需要。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷,提供一种对治疗白血病有效的 取代苯基二氢吲哚咔唑衍生物,结构式如式I所示: 其中,Ar为对羟基苯基、3-羧基-4-羟基苯基、3, 5-二甲氧基-4-羟基苯基、对氯 苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基或3-甲氧基-4-羟基苯基。 或为结构式如式I所示化合物药学上可接受的盐或溶剂化物。 本专利技术第二个方面在于提供一种药物组合物,其含有上述的化合物、其药学上可 接受的盐、其水合物或溶剂化合物以及可药用载体或赋形剂。 本专利技术第三个方面在于提供一种制备上述取代苯基二氢吲哚咔唑衍生物的方法, 反应方程式如式II所示: 在浓硫酸的存在下,双吲哚甲烷和芳香苯甲醛缩合,得到式I化合物,其中芳香苯 甲醛即Ar-CHO,选自对羟基苯甲醛、丁香醛、水杨醛、对氯苯甲醛、对硝基苯甲醛、茴香醛或 香草醛中的一种。 是将双吲哚甲烷与芳香苯甲醛按摩尔比2 : (1-1. 5)加入溶剂(优选无水乙醇)中 搅拌溶解,冰浴下滴加浓硫酸(体积数为双吲哚甲烷摩尔数的〇. 05-0. 2倍),充分搅拌后室 温反应。 还包括以下过程: 反应完毕后,减压去除反应液中的溶剂,用乙酸乙酯萃取、碱洗、干燥、减压蒸馏得 到式I化合物的粗品;再经柱层析纯化得到式I化合物。 本专利技术第四个方面在于提供一种上述取代苯基二氢吲哚咔唑衍生物或上述药物 组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 所述肿瘤为白血病。 本专利技术第五个方面在于提供一种上述取代苯基二氢吲哚咔唑衍生物或上述药物 组合物在制备抗白血病化疗剂或白血病分化诱导剂中的应用。 与现有技术相比,本专利技术的有益效果是: 本专利技术提供的取代苯基二氢吲哚咔唑衍生物合成方法简便,可以通过一步反应制 得,节约合成成本;此外,本专利技术提供的取代苯基二氢吲哚咔唑衍生物可以显著降低白血病 细胞内的ROS水平,诱导白血病细胞发生凋亡和自噬,抑制其增殖。因此作为抗白血病化疗 药物研究颇具前景。【附图说明】 图1为本专利技术化合物对HL-60细胞和正常细胞HaCa T细胞增殖的抑制活性; 图2为本专利技术化合物分别作用于HL-60细胞12h、24h、36h、48h后HL-60细胞内活 性氧(ROS)水平变化流式检测结果; 图3为本专利技术化合物作用于HL-60细胞48h后HL-60细胞的透射电子显微镜观察 结果; 图4为本专利技术化合物作用于HL-60细胞72h后HL-60细胞凋亡的检测结果; 图5为本专利技术化合物作用于HL-60细胞48h后HL-60细胞周期PI标记流式检测 结果; 图6为本专利技术化合物分别作用于HL-60细胞48h及72h后HL-60细胞表面⑶Ilb 抗原表达的检测结果。【具体实施方式】 吲哚咔唑类化合物是近年来研究较多的一类天然来源的生物碱,由于其独特的结 构和良好的生物活性引起了许多有机化学家和药物化学家浓厚的兴趣和热切的关注。目 前,对二氢吲哚咔唑类化合物作为抗肿瘤药物的研究较少,本专利技术以二氢吲哚咔唑为母核, 以期得到新型吲哚咔唑类抗白血病化合物。 ROS (reactive oxygen species),即细胞在代谢过程中产生一系列活性氧簇,ROS 作为一种信号分子参与细胞的多个生理过程。最新研究发现,ROS除了具有引起细胞凋亡、 坏死的功能,低浓度的ROS更广泛的生理意义在于其对转录因子的激活以及对细胞增殖、 分化的促进。这一作用与ROS诱导白血病细胞向成熟粒细胞本文档来自技高网
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一种<a href="http://www.xjishu.com/zhuanli/27/CN105218552.html" title="一种取代苯基二氢吲哚咔唑衍生物及其制备方法与应用原文来自X技术">取代苯基二氢吲哚咔唑衍生物及其制备方法与应用</a>

【技术保护点】
一种取代苯基二氢吲哚咔唑衍生物,结构式如式Ⅰ所示:其中,Ar为对羟基苯基、3‑羧基‑4‑羟基苯基、3,5‑二甲氧基‑4‑羟基苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基或3‑甲氧基‑4‑羟基苯基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:章金刚王文敬吕茂民赵雄
申请(专利权)人:中国人民解放军军事医学科学院野战输血研究所
类型:发明
国别省市:北京;11

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