非肽BDNF神经营养蛋白模拟物制造技术

技术编号:12615439 阅读:158 留言:0更新日期:2015-12-30 13:11
本文提供用于治疗神经病症和其他病症的方法和化合物。包括向有需要的受试者施用有效量的对于任选地与TrkA和/或TrkC受体分子组合的TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非肽BDNF神经营养蛋白模拟物相关申请的交叉引用本申请要求2013年3月15日提交且题为“NON-PEPTIDEBDNFNEUROTROPHINMIMETICS”的美国临时申请号61/799,945的优先权的权益,所述申请的内容出于所有目的特此以引用的方式整体并入。
本文公开的主题通常涉及治疗受试者的病症,包括但不限于神经病症。更具体地说,当前公开的主题的方法涉及向受试者施用有效量的对于TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的化合物以治疗所述受试者的病症。背景神经营养蛋白是在某些细胞(包括神经元)的发育、功能和/或存活中起作用的多肽。神经元的死亡或功能障碍已直接牵连在多种神经病症中。已表明神经营养蛋白定位中的改变、神经营养蛋白的表达水平和/或结合神经营养蛋白的受体的表达水平与神经元变性或功能障碍相关。这种变性或功能障碍可发生在神经病症阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、Rett综合征以及肌萎缩性侧索硬化(ALS)等。神经营养蛋白还介导与非神经病症(包括例如抑郁症、肥胖症以及周围组织的局部缺血性病状)相关的基本机制。已经鉴别了多种神经营养蛋白,包括神经营养因子(NGF)、神经营养蛋白-3(NT-3)、神经营养蛋白-4/5(NT-4/5)、神经营养蛋白6(NT-6)以及脑源性神经营养因子(BDNF)。神经营养蛋白以被称为促神经营养蛋白的前体形式和成熟形式两者发现。成熟形式是以生理状态作为稳定、非共价的大约25kDa同二聚体存在的长度约120个氨基酸的蛋白质。每个神经营养蛋白单体包括在神经营养蛋白家族中表现相对高的氨基酸保守程度的三个溶剂暴露的β-发夹环(被称为环1、2和4)。成熟的神经营养蛋白优先结合受体Trk和p75NTR,而促神经营养蛋白(其包含在成熟形式中以蛋白水解形式除去的N-末端结构域)主要与p75NTR受体相互作用且通过其N-末端结构域与分选受体分拣蛋白(sortilin)相互作用(Fahnestock,M.,Michalski,B.,Xu,B.,CoughlinM.D.(2001)MolCellNeurosci18,210-220;Harrington,A.W.等(2004)ProcNatlAcadSciUSA101,6226-6230;Nykjaer,A.等,(2004)Nature427,843-848)。p75NTR受体与Trks相互作用并且调节Trk信号传导,而且独立地偶联至几种信号传导系统,包括促存活信号IRAK/TRAF6/NF.κ.B、PI3/AKT和促细胞凋亡信号NRAGE/JNK(Mamidipudi,V.,Li,X.,Wooten,M.W.(2002)JBiolChem277,28010-28018;Roux,P.P.,Bhakar.A.L.,Kennedy,T.E.,Barker,P.A.(2001)JBiolChem276,23097-23104;Salehi,A.H.,等(2000)Neuron27,279-288)。取决于可操作的配体、Trk或其他受体的共表达以及下游信号传导元件的表达,p75NTR促进细胞存活或死亡。proNGF通过p75NTR诱导颈上神经节神经元和少突胶质细胞的死亡,并且其共同结合p75NTR和分拣蛋白已经显示活化细胞死亡途径(Nykjaer,A.等,(2004)Nature427,843-848;Lee,R.,Kermani,P.,Teng,K.K.,Hempstead,B.L.(2001)Science294,1945-1948;Beattie,M.S.,等(2002)Neuron36,375-386)。当出于治疗用途施用时,神经营养蛋白展示次最优药理学特性,包括不良稳定性与低血清半衰期、可能的不良口服生物利用度以及受限的中枢神经系统穿透(Podulso,J.F.,Curran,G.L.(1996)BrainResMolBrainRes36,280-286;Saltzman,W.M.,Mak,M.W.,Mahoney,M.J.,Duenas,E.T.,Cleland,J.L.(1999)PharmRes16,232-240;Partridge,W.M.(2002)AdvExpMedBio513,397-430)。因此,通过三重受体信号传导网络的作用实现的神经营养蛋白的高度多效性作用增加不良作用的机会。不幸地,技术和伦理考虑迄今妨碍基于神经营养蛋白的治疗剂的开发。例如,使用重组DNA技术在技术上难以产生足够量的纯神经营养蛋白。另外,虽然有可能利用人胎儿细胞产生神经营养蛋白,但由使用这类细胞(通常从流产胎儿获得)提出的伦理分歧几乎完全阻止了此方法的利用。前述研究已经描述了能够实现促进神经突外生长的BDNF作用的对应于BDNF蛋白的不同结构域的合成肽的产生(O′Leary和Hughes,2003;Williams等,2005;Fletcher和Hughes,2006)。虽然未知这些合成BDNF肽是否实际上活化TrkB受体或它们是否通过非TrkB机制实现其神经营养作用,但是这些肽太大(大约2000MW)而不能构成实际的药用化合物。因此,本领域中存在对于开发用于治疗病症的基于神经营养蛋白的小分子(例如,<500MW,成功药物的特征)非肽基或肽剂的未满足的需求。具体地说,存在鉴别模拟神经营养蛋白的关键区域且具有活化任选地与TrkA或TrkC受体组合的TrkB受体的能力的小分子的需要。存在对于靶向任选地与TrkA或TrkC受体组合的TrkB受体以避免或最小化与p75NTR和分拣蛋白受体的潜在有害相互作用的小分子的需要。概述此概述列出当前公开的主题的一些实施方案,并且在许多情况下列出这些实施方案的变化和变更。此概述仅是多个和变化的实施方案的示例。给定实施方案的一个或多个代表性特征的提及同样是示例性的。这种实施方案通常可存在或不存在所提及的特征,同样,那些特征可适用于当前公开的主题的其他实施方案,无论是否在此概述中列出。为了避免过度重复,此概述未列出或建议这类特征的所有可能的组合。本文公开对于选地与TrkA或TrkC受体分子组合的TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的化合物。本文还公开治疗受试者的病症(包括神经和非神经病症)的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的本专利技术的小分子化合物。在一些实施方案中,所述病症选自由以下组成的组:阿尔茨海默氏病、路易体痴呆症、额颞痴呆、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化和其他运动神经元病症、Rett综合征、癫痫、帕金森氏病和其他帕金森氏病症、脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、脑损伤(包括创伤性脑损伤)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、神经病变的遗传形式(包括腓骨肌萎缩症及其变型)、神经移植及其并发症、运动神经元疾病、多发性硬化症、HIV痴呆、周围神经损伤、遗传性或获得性或创伤性听力丧失、抑郁症、肥胖症、代谢综合征、疼痛、癌症以及涉及表达TrkB的细胞的变性或功能障碍的病状。另一种适应症包括其中存在增强神经系统的可塑性的目标的环境,如在新学的身体或智力技能的康复或获得期间。本文还公开有助于神经或非神经或干细胞存活或促进神经功能的方法,所述方法包括用具有特异性地结合和/或调节任选地与TrkA或TrkC本文档来自技高网...
非肽BDNF神经营养蛋白模拟物

【技术保护点】
一种式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物;其中:R4和R5各自独立地是卤代、‑NRCRD、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烷基或任选取代的芳基;A是‑H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;E是‑H或卤代;以及RC和RD各自独立地是‑H、C1‑C6烷基、C1‑C6亚烷基‑O‑C1‑C6烷基、C1‑C6氨基亚烷基、C2‑C6氨基烯基、C2‑C6氨基炔基、C1‑C6羟基亚烷基、C2‑C6羟基烯基或C2‑C6羟基炔基;其条件是所述化合物不具有下式:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.15 US 61/799,9451.化合物,其具有如下所示的结构式:或其药用上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗可通过接触、活化或抑制TrkB受体治疗的病症的药物中的用途。3.如权利要求2所述的用途,其中所述病症选自由以下组成的组:阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化和其他运动神经元病症、Rett综合征、癫痫、帕金森氏病和其他帕金森氏病症、脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、包括创伤性脑损伤的脑损伤、糖尿病性神经病变、周围神经病变、包括腓骨肌萎缩症及其变型的神经病变的遗传形式、神经移植及其并发症、运动神经元疾病、多发性硬化症、HIV痴呆、周围神经损伤、遗传性或获得性或创伤性听力丧失、抑郁症、肥胖症、代谢综合征、疼痛、癌症、神经系统的可塑性的增强...

【专利技术属性】
技术研发人员:F·M·隆哥
申请(专利权)人:特罗菲克斯制药股份有限公司
类型:发明
国别省市:美国;US

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