一种在接受了来自供体的肾移植的患者中鉴别发展慢性异体移植肾病(CAN)风险的方法，其包括：鉴别供体的种族；确定在移植后预定的时间从患者获取的肾活检标本中的SHROOM3表达水平；将活检标本中的SHROOM3表达水平与对照中的SHROOM3表达水平相比较；确定异体移植物中的SHROOM3表达水平是否显著高于对照，和如果标本中的SHROOM3表达水平显著高于所述对照，则将患者诊断为面临CAN的风险。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】SHR00M3在慢性肾脏疾病和慢性异体移植肾病中的用途 由于接受来自国立卫生研究院的1U01AI070107-01号基金资助，美国政府对本发 明享有某些权利。
本申请涉及鉴别罹患肾脏疾病的患者和在肾异体移植物（allograft)接受者 中预测肾纤维化的发展和进展的方法。本专利技术包括用于鉴别罹患肾脏疾病的患者和用 于在肾异体移植物接受者中预测肾脏疾病和小管 -间质纤维化（tubulo-interstitial fibrosis)的发展和进展的试剂盒。
技术介绍
慢性肾脏疾病（Chronic Kidney disease，CKD)影响10%的美国成年人，并且世 界范围的发病率和患病率上升{Coresh J, 2007}。末期肾病（End-stage renal disease， ESRD)需要肾置换治疗（RRT)并且当前影响超过500, 000名美国成年人。除了导致末期肾 病（ESRD)的风险以外，CKD还增加心血管疾病和所有原因死亡的风险{Weiner D，2004}。小 管-间质纤维化（TIF)是各种病因的CKD最终共同的病理过程，导致ESRD的发展。TIF也 是慢性异体移植肾病（chronic allograft nephropathy, CAN)的首要组成，并且与肾异体 移植物中的估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR)的进行性 下降相关{Chapman J, 2005} {Nankivell BJ, 2003}。CAN 代表死亡截尾（death-censored) 长期移植物丢失的最常见原因，并通过慢性异体移植物异常指标评分（chronic allograft dysfunction index score，CADI 评分）而组织学地测定{Isoniemi Η, 1992} {Yilmaz S，2007}。迄今为止，没有防止CKD或CAN进展的有效的抗纤维化疗法。目前，一些有CKD 或CAN的患者将最终进展至ESRD并需要RRT。例如，肾异体移植物接受者代表了肾移植候 补名单上13. 5%的患者和2005年进行的所有移植的15% {Magee JC，2007}。肾异体移植 物接受者有30%的可能性在10年时需要RRT或再次移植{USRDS 2012}。RRT和ESRD护理 对于美国联邦医疗保险是不成比例和迅速增长的财政负担{Iglehart，2011}。因此，确定新 的敏感的生物标志物来预测肾纤维化发展是很关键的。此外，这些标志物可代表治疗性介 入的靶标，以在早期防止TIF发展，从而防止向ESRD进展。 基于异体移植物活检的研究（因故的（for-cause)和程序性的（protocol))提供 了对早期异体移植物改变如何与长期异体移植物结果相关联的认识{Gago M，2012} {Rush D, 1994} {Seron D, 1997} {Cosio F, 2005} {Park W, 2010}。更近期地，已显示出清楚的活检 和血液基因表达谱（转录组）特征，来区分有急性排斥的患者、有慢性排斥的患者、处于免 疫抑制的患者和手术耐受的接受者{Akalin E，2010} {Akalin E，2001} {Flechner S，2004} {Donauer J, 2003} {Sarwal M, 2003}{Reeve J, 2009} {Scherer A,2003} {Sagoo P,2010} {Newell K, 2010}。这些基因面板（gene panel)能在单独的组织学分类标准基础上改 进{Sarwal M, 2003} {Reeve J, 2009}。全基因组关联（Genome-wide association)研究 也强烈地将Shroom3基因（rsl7319721)的单核苷酸多态性（SNP)与基于人群的欧洲祖 系群组中由eGFR表征的偶发性和流行性CKD相联系{Kottgen A, 2009} {Boger C，2011}。 Shr〇〇m3基因编码含PDZ结构域的蛋白质，其可直接结合丝状肌动蛋白，并调节其在细胞 中的亚细胞分布。在小鼠中，Shroom3完全缺失或缺陷导致开放性神经管缺陷和新生儿 死亡{Hildebrand J, 1999}。在MDCK肾细胞系中，Shroom3定位于顶端和衔接点复合物 (junctional complex)，并且对正常上皮细胞表型的维持至关重要{Hildebrand J, 2005}。 也已知Shroom3的C-端结构域与Rho-激酶（ROCKs)相互作用，从而促使肌球蛋白磷酸化 和肌动蛋白收缩{Nishimura T，2008}。然而，尚不了解Shroom3是否在CKD或CAN的肾纤 维化中发挥作用。 技术中需要的是一些标志物，其表达可用来鉴别罹患肾脏疾病的患者，并预测肾 纤维化的发展。此外，需要此类标志物来鉴别面临发展CAN的风险的肾异体移植物接受者， 并代表治疗性介入的靶标，以在早期防止TIF发展，从而防止向ESRD进展。
技术实现思路
Shr〇〇m3是新的候选基因，其在肾异体移植物中的表达先于肾功能降低和TIF，并 预测肾功能降低和TIF。更高的异体移植物Shr 〇〇m3水平预测CAN的组织学进展。也发 现这些关系在白种人供体肾的接受者（recipients of white-donor kidneys, WDKR)中 相关性最好。该发现首次确认，之前记述的慢性肾脏疾病（CKD)相关的Shroom3基因座 (rsl7319721) {Kottgen A, 2009} {Boger C, 2011}通过增加 Shroom3 表达而介导其效果。此 外，发现Shr〇〇m3在经典TGF-β (beta)信号传导和胶原蛋白-I的产生中具有有益的作用。 在一方面，本专利技术提供一种在接受了来自供体的肾移植的患者中鉴别发展慢性异 体移植肾病（CAN)的风险的方法，其包括：鉴别肾供体的种族；确定在移植后预定的时间从 患者获取的肾活检标本中的SHR00M 3表达水平；将活检标本中的SHR00M 3表达水平与对 照中的SHR00M表达水平相比较；确定异体移植物中的SHR00M 3表达水平是否显著高于对 照，并且如果标本中的SHR00M 3表达水平显著高于对照，则将患者诊断为面临CAN的风险。 在进一步的方面，本专利技术提供一种在接受了来自供体的肾的患者中鉴别发展慢性 异体移植肾病（CAN)的风险的方法，其包括以下步骤：鉴别肾供体的种族；从患者获取肾异 体移植物活检样品；确定所述活检中的SHR00M3表达水平；将所述活检中的SHR00M3表达 水平与对照中的SHR00M3表达水平相比较，并且如果样品中的SHR00M3水平显著高于对照 且肾供体为高加索人，则告知患者面临发展CAN的风险。 还在进一步的方面，本专利技术提供一种在接受了来自供体的肾的高加索人患者中鉴 别发展肾病的风险的方法，其包括以下步骤：确定所述供体是否表达rs 17319721 SNP风 险等位基因，并进行基因分析以确定所述供体对于所述风险等位基因是否为纯合的，其中 如果所述供体对于所述风险等位基因是纯合本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种在接受了来自供体的肾移植的患者中鉴别发展慢性异体移植肾病(CAN)的风险的方法，所述方法包括：鉴别所述供体的种族；确定在移植后预定的时间从所述患者获取的肾活检标本中的SHROOM3表达水平；将所述活检标本中的SHROOM 3表达水平与对照中的SHROOM 3表达水平相比较；确定异体移植物中的SHROOM 3表达水平是否显著高于所述对照，和如果所述标本中的SHROOM 3表达水平显著高于所述对照，则将所述患者诊断为面临CAN的风险。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·墨菲，何慈江，
申请(专利权)人：西奈山伊坎医学院，
类型：发明
国别省市：美国;US
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