一种药物中间体多取代呋喃类化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种下式(III)所示多取代呋喃类化合物的合成方法，所述方法包括：在空气氛围下和有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、添加剂和碱存在下，下式化合物和下式(II)化合物在60-80℃下搅拌反应7-10小时，反应完毕后经后处理而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H或C1-C6烷基；R3选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；X为卤素。所述方法通过合适底物的使用，并通过催化剂、氧化剂、添加剂、碱和有机溶剂的选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和广泛的工业化生产潜力。

【技术实现步骤摘要】
一种药物中间体多取代呋喃类化合物的合成方法
本专利技术涉及一种杂环化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用作药物中间体的多取代呋喃类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
技术介绍
在有机化学领域中，多取代呋喃类化合物是一种重要的五元杂环化合物，其普遍存在于多种生物活性的天然分子之中，并可用于构建许多药物分子或作为合成中间体使用。因此，研发多取代呋喃类化合物的高效合成工艺引发了科研人员的广泛关注。合成呋喃类化合物的传统方法通常采用Paal-Knorr法和Feist-Benary法，这些是有机合成中经典的呋喃合成方法；此外，现有技术中也拓展了诸多呋喃类化合物的其它合成工艺，例如：MaShengming等(“2,3,4-or2,3,5-TrisubstitutedFurans:Catalyst-ControlledHighlyRegioselectiveRing-OpeningCycloisomerizationReactionofCyclopropenylKetones”,J.Am.Chem,Soc.,2003,125,12386-12387)报道了一种采用环丙烯基酮为原料，CuI或PdCl2(CH3CN)2为催化剂，经环化异构化制备多取代呋喃类化合物的方法，其反应式如下：JoseBarluenga等(“Cu(I)-CatalyzedRegioselectiveSynthesisofPolysubstitutedFuransfromPropargylicEstersviaPostulated(2-Furyl)carbeneComplexes”,J.Am.Chem,Soc.,2008,130,13528-13529)报道了一种Cu(I)催化的、由炔丙基酯制备多取代呋喃类化合物的方法，其反应式如下：然而，这些方法仍存在一定的缺陷，例如产率过低等。为了拓展底物范围及开发新型合成工艺，本专利技术人通过阅读大量的学术文献，并通过实验对所需试剂的种类进行了筛选和复配，从而提出了一种药物中间体多取代呋喃类化合物的合成方法，该方法具有反应收率高、反应条件温和的优点，且采用的新的底物类型，具有广泛的工业应用前景。
技术实现思路
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本专利技术人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本专利技术。具体而言，本专利技术的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示多取代呋喃类化合物的合成方法，所述方法包括：在空气氛围下和有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、添加剂和碱存在下，下式化合物和下式(II)化合物在60-80℃下搅拌反应7-10小时，反应完毕后经后处理而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H或C1-C6烷基；R3选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；X为卤素。在本专利技术的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。在本专利技术的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。在本专利技术的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。在本专利技术的所述合成方法中，所述催化剂为四羰基二氯化二钌或三苯基膦氯化钌中的任意一种与六水合氯化钴的混合物，其中四羰基二氯化二钌或三苯基膦氯化钌中的任意一种与六水合氯化钴的摩尔比为1:0.5。最优选为摩尔比为1:0.5的四羰基二氯化二钌和六水合氯化钴的混合物。在本专利技术的所述合成方法中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢(TBHP)、过氧化二苯甲酰、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)或[双(三氟乙酸)碘]苯(PhI(TFA)2)中的任意一种，最优选为PhI(TFA)2。在本专利技术的所述合成方法中，所述添加剂为N-正丁基-N-甲基吡咯烷溴化盐、N-正丁基-N-甲基吡咯烷氯化盐或N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐中的任意一种，最优选为N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐。在本专利技术的所述合成方法中，所述碱为NaOH、碳酸钠、乙酸钾、乙醇钠、叔丁醇钾、N,N'-二甲基乙二胺(DMEDA)或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的任意一种，最优选为DIPEA。在本专利技术的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、苯、乙醇、乙腈、1,4-二氧六环、异丙醇、聚乙二醇200(PEG-200)或乙二醇中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为DMSO与乙腈的混合物，其中DMSO与乙腈的体积比为2:1。其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2，例如可为1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.12-0.18，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的四羰基二氯化二钌或三苯基膦氯化钌中的任意一种与六水合氯化钴的总摩尔用量的比为1:0.12-0.18，例如可为1:0.12、1:0.14、1:0.16或1:0.18。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-1.6，例如可为1:1、1:1.3或1:1.6。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与添加剂的摩尔比为1:0.2-0.3，例如可为1:0.2、1:0.25或1:0.3。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-1.5，例如可为1:1、1:1.2、1:1.4或1:1.5。在本专利技术的所述合成方法中，反应结束的后后处理具体如下：反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，滤液用饱和食盐水充分洗涤；然后加入氯仿萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮与石油醚的混合溶剂作为淋洗液，从而得到所述式(III)化合物。综上所述，本专利技术提供了一种可用作药物中间体的多取代呋喃类化合物的合成方法，所述方法通过合适底物的使用，并通过催化剂、氧化剂、添加剂、碱和有机溶剂的选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成
具有良好的应用前景和广泛的工业化生产潜力。具体实施方式下面通过具体的实施例对本专利技术进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本专利技术，并非对本专利技术的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本专利技术的保护范围局限于此。实施例1在空气氛围下，向适量有机溶剂(为体积比为2:1的DMSO与乙腈的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、12mmol催化剂(为8mmol四羰基二氯化二钌和4mmol六水合氯化钴的混合物)、100mmol氧化剂PhI(TFA)2、20mmol添加剂N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐和100mmol碱DIPEA，然后升温至60℃，并在该温度下搅拌反应10小时；反应结束后，将反应体系自然冷却本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式(III)所示多取代呋喃类化合物的合成方法，所述方法包括：在空气氛围下和有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、添加剂和碱存在下，下式化合物和下式(II)化合物在60‑80℃下搅拌反应7‑10小时，反应完毕后经后处理而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H或C1‑C6烷基；R3选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素；X为卤素。

【技术特征摘要】
1.一种下式(III)所示多取代呋喃类化合物的合成方法，所述方法包括：在空气氛围下和有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、添加剂和碱存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物在60-80℃下搅拌反应7-10小时，反应完毕后经后处理而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H或C1-C6烷基；R3选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；X为卤素；所述催化剂为四羰基二氯化二钌或三苯基膦氯化钌中的任意一种与六水合氯化钴的混合物，其中四羰基二氯化二钌或三苯基膦氯化钌中的任意一种与六水合氯化钴的摩尔比为1:0.5；所述氧化剂为[双(三氟乙酸)碘]苯；所述添加剂为N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐；所述碱为N,N-二异丙基乙胺；所述有机溶剂为二甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵丽娜，
申请(专利权)人：赵丽娜，
类型：发明
国别省市：山东;37