作为色氨酸代谢介导的免疫抑制的抑制剂的三环化合物制造技术

本文提供了可用于调控吲哚胺2,3-双加氧酶和色氨酸2,3双加氧酶的活性、治疗免疫抑制、治疗可受益于色氨酸降解抑制的医学状况、提高包括施用抗癌剂在内的抗癌治疗的效力、治疗与癌症相关的肿瘤特异性免疫抑制和治疗与传染病相关的免疫抑制的IDO和TDO的抑制剂以及其药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】作为色氨酸代谢介导的免疫抑制的抑制剂的三环化合物 专利技术背景 专利
本公开涉及用于抑制吲哚胺2, 3-双加氧酶（IDO)和色氨酸2, 3-双加氧酶（TDO) 的化合物和方法；本公开还涉及治疗由色氨酸缺乏介导的疾病和失调的方法。 相关
概述 色氨酸（Trp)是蛋白质、烟酸和神经递质5-羟基色胺（血清素）的生物合成所 需的必需氨基酸。酶吲哚胺2, 3-双加氧酶1 (也称为INDOl或ID01)、吲哚胺-2, 3-双加 氧酶2 (IND0L1或ID02)和色氨酸-2, 3-双加氧酶（TDO)在L-色氨酸到N-甲酰基犬尿氨 酸的降解中催化第一和限速步骤。尽管这些酶催化相同反应，但认为IDO与TDO的区别 (compartamentalization)导致了它们不同的生物学作用。IDOl通常表达在胃肠和肺上皮 细胞、附睾（印ididymus)、胎盘、引流淋巴结中的pDC和肿瘤细胞中。ID02主要表达在脑和 胎盘中，但某些拼接变体也在肝脏、小肠 （small intesting)、脾脏、胎盘、胸腺肺（thymus lung)、脑、肾脏和结肠中被检测到。TDO主要表达在肝脏中，并且控制食物Trp向血清素和 犬尿氨酸路径的流量（flux)。 IDOl和ID02氨基酸序列之间的排列显示了介导亚铁血红素和底物结合的高度 保守的特征。即使IDOl与ID02之间或IDOl与TDO之间的氨基酸序列同源性并不是特别 高，但通过IDO和TDO突变发生和通过结晶学分析确定对于催化活性很重要的重要残基 (significant residues)在IDOl、ID02和TDO之间高度保守，这暗示了在色氨酸脱氧机制 中的结构和功能类似性。尽管有这些活性位点处的结构相似性，IDOl和TDO具有不同的 底物特异性，其中TDO对于在吲哚基团的5-位和6-位处取代的L-Trp和L-Trp衍生物有 几乎专有的特异性，而IDOl可接受和氧化更多种底物，诸如，D-Trp、色胺、血清素和1-甲 基-L-Trp 0 在人细胞中，IFN- γ刺激引起IDOl的活化，这导致Trp的消耗，从而阻止Trp-依 赖性细胞内病原体（诸如，刚地弓形虫（Toxoplasma gondii)和沙眼衣原体（Chlamydia tRachomatis))的生长。IDOl活性还对许多肿瘤细胞具有抗增殖作用，并且在活体内在同 种异体肿瘤排斥过程中观察到IDOl诱导，显示了这种酶在肿瘤排斥过程中的可能作用。 已观察到与外周血淋巴细胞（PBLs)共同培养的HeLa细胞通过IDO路径的上调获 得免疫抑制表型。据信在用白介素-2 (IL-2)处理时PBL增殖的减少是由肿瘤细胞应答于 PBLs的IFN-γ分泌而释放的IDO所造成的。这种效果可通过用1-甲基-色氨酸（IMT) (一种特异性IDO抑制剂）处理而被逆转。有人提出肿瘤细胞中的IDO活性可作用为损害 抗肿瘤应答（Logan 等，2002, Immunology, 105:478-87) 〇 若干系证据显示IDO与免疫耐受性的诱导相关。对哺乳动物妊娠、肿瘤耐药性、慢 性感染和自身免疫性疾病的研究已显示表达IDO的细胞可抑制T-细胞应答和促进耐受性。 在与细胞免疫活化有关的疾病和失调（诸如感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病和AIDS)中以 及在妊娠期间已观察到加速的Trp分解代谢。有人提出IDO由HIV感染缓慢诱导并通过机 会性感染进一步升高，还提出Trp的慢性流失会启动作为AIDS患者的恶病质、痴呆和腹泻 以及可能的免疫抑制的原因的机制（Brown等，1991，Adv. Exp. Med. Biol.，294:425-35)。为 此，近年来已显示IDO抑制能在HIV小鼠模型中提高病毒特异性T细胞的水平，并且随之降 低受病毒感染的巨噬细胞的数量（PoRtula等，2005, Blood, 106:2382-90)。 据信IDO在防止子宫内胎儿排斥的免疫抑制过程中具有重要作用。在40多年以 前，在妊娠过程中观察到，遗传学上不同的哺乳动物孕体的存活与通过组织移植免疫学所 预测到的无关（MedawaR, 1953, Symp. Soc. Exp. Biol. 7:320-38)。母体和胎儿的解剖学分离 (Anatomic separation)以及胎儿的抗原不成熟不能完全解释胎儿同种异体移植存活。近 来的关注点已聚焦于母体的免疫耐受性上。由于IDO通过人合体滋养细胞表达，并且系统 性（systemic)色氨酸浓度在正常妊娠期中下降，猜测母胎界面处的IDO表达对于预防胎儿 同种异体移植体的免疫排斥来说是必要的。为测试这种猜测，将怀孕小鼠（携带同基因或 同种异体胎儿）暴露于1MT，观察到迅速的、T细胞诱导的所有同种异体孕体（allogeneic cone印ti)排斥。因此，通过分解代谢色氨酸，哺乳动物孕体显示抑制T-细胞活性和保护其 自身免于排斥，并且在小鼠妊娠期间阻止色氨酸分解代谢允许母体T细胞引起胎儿同种异 体移植体排斥（Munn 等，1998, Science 281:1191-3)。 基于通过IDO降解色氨酸的肿瘤免疫应答机制的进一步证据来自以下观察：大多 数人肿瘤组成性表达ID0,以及通过免疫原性小鼠肿瘤细胞的IDO表达通过将小鼠预免疫 而阻止其排斥。这种效果伴随着在肿瘤部位处缺乏特异性T细胞的积累，并且可在没有显 著毒性的情况下通过用IDO抑制剂系统性治疗小鼠而部分逆转。因此，这暗示了癌症患者 的治疗性接种疫苗的功效可通过伴随施用IDO抑制剂来改进（Uyttenhove等，2003, Nature Med. ,9:1269-74)。这还显示了 IDO抑制剂I-MT可与化疗剂协同作用以降低小鼠中的肿 瘤生长，表明IDO抑制还能增强常规细胞毒性治疗的抗肿瘤活性（Muller等，2005, Nature Med. , 11:312-9)〇 对TDO也观察到类似情况。已显示大部分原发性人肿瘤表达升高水平的TDO或 TD0+ID0 (Pilotte等，2012, P. N. A. S)。另外，用TDO抑制剂对TDO活性的药理学抑制导致过 度表达TDO的肿瘤的免疫介导性排斥，这表示正如在IDOl中所见的那样，TDO能介导促肿 瘤的免疫抑制作用。 -种有助于对肿瘤免疫无应答的机制可能是通过耐受原性宿主APCs的肿瘤抗原 呈递（presentation)。也已描述了共同表达CD123(IL3RA)和CRR6并且抑制T-细胞增殖的 表达人IDO的抗原呈递细胞（APCs)的一个子类。成熟和未成熟的CD123-阳性的树突细胞 抑制T-细胞活性，且这种IDO抑制活性被IMT阻断（Munn等，2002, Science 297:1867-70)。 还证实了小鼠肿瘤引流淋巴结（TDLNs)包含组成性表达IDO的免疫抑制水平的类浆树突细 胞（pDCs)的一个子类。尽管仅包含0.5%的淋巴结细胞，在体外，这些pDCs强力抑制了 T 细胞对pDCs自身所呈递的抗原的应答，并且还显著（in a dominant fashion)抑制了 T细 胞对非抑制性APCs所呈递的第三方抗原的应答。在pDCs种群中，大部分功能性IDO-介导 的抑制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物(I)其互变异构体或可药用盐，其中n是0、1、2、3或4；键α是单键或双键环A是芳族环，其中i)V和X是N，W和Z是CH，Y是C；或ii)V、Y和Z是N，W是CH，X是C；或iii)V、W和Y是N，X是C，Z是CH；或iv)V和W是N或NH，X和Y是C，Z是CH；每个R1独立为卤素、氰基、硝基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、‑OR、‑N(R)2、‑SR、‑C(O)OR、‑C(O)N(R)2、‑C(O)R、‑S(O)R、‑S(O)OR、‑S(O)N(R)2、‑S(O)2R,‑S(O)2OR、‑S(O)2N(R)2、‑OC(O)R、‑OC(O)OR、‑OC(O)N(R)2、‑N(R)C(O)R,‑N(R)C(O)OR或‑N(R)C(O)N(R)2；键α是单键时，R2是‑C1‑4烷基‑RA或‑C2‑4烯基‑R3；和键α是双键时，R2是＝C(H)RA；其中RA是‑CN、‑C(O)R3、‑C(O)OR3、‑C(O)N(R3)(RC)、‑C(ORB)(R3)(RC)、‑C(NHRB)(R3)(RC)或‑C(＝N‑ORC)R3，其中RB是氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、‑C1‑6烷基‑RB1、‑C(O)R3或‑S(O)2R3、‑C(O)(CH2)1‑4COOR、‑C(O)CH(NH2)(RD)、‑‑S(O)2OR3,‑S(O)2N(R3)2、‑CH2‑OP(O)2(OR)2或‑P(O)(OR3)2，其中RB1是氰基、硝基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、‑OR、‑N(R)2、‑SR、‑C(O)OR、‑C(O)N(R)2、‑C(O)R、‑S(O)R、‑S(O)OR、‑S(O)N(R)2、‑S(O)2R、‑S(O)2OR、‑S(O)2N(R)2、‑OC(O)R、‑OC(O)OR、‑OC(O)N(R)2、‑N(R)C(O)R、‑N(R)C(O)OR或‑N(R)C(O)N(R)2；RD是氢、甲基、‑CH(CH3)2、‑CH2CH(CH3)2、‑CH(CH3)(CH2CH3)、苄基、4‑羟基苄基、‑CH2(3‑吲哚基)、‑CH2SH、‑CH2CH2SCH3、‑CH2OH、‑CH(CH3)OH、‑(CH2)4‑NH2、‑(CH2)3‑N(H)C(＝NH)NH2、‑CH2(4‑咪唑基)、‑CH2COOH、‑CH2CH2COOH、‑CH2CONH2、‑CH2CH2CONH2；每个R3独立为氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3‑8环烷基、C3‑8环烯基、3‑10元杂环基、芳基C1‑6烷基‑、杂芳基C1‑6烷基‑、C3‑8环烷基C1‑6烷基‑、C3‑8环烯基C1‑6烷基‑，或(3‑10元杂环基)C1‑6烷基‑，其中所述烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烯基、3‑10元杂环基、C3‑8环烷基C1‑6烷基‑、C3‑8环烯基C1‑6烷基‑和(3‑10元杂环基)C1‑6烷基‑各自任选独立地被一个＝R32基团取代，并且各自任选独立地被一个、两个、三个或四个R31基团取代；所述芳基、杂芳基、芳基C1‑6烷基‑和杂芳基C1‑6烷基‑基团各自任选被一个、两个、三个或四个R31基团取代；其中每个R31独立为卤素、氰基、硝基、C1‑6烷基、‑C1‑6烷基‑R33、C1‑6卤代烷基、‑OR、‑N(R)2、‑SR、‑C(O)OR、‑C(O)N(R)2、‑C(O)R、‑S(O)R、‑S(O)OR、‑S(O)N(R)2、‑S(O)2R、‑S(O)2OR、‑S(O)2N(R)2、‑OC(O)R、‑OC(O)OR、‑OC(O)N(R)2、‑N(R)C(O)R、‑N(R)C(O)OR、‑N(R)C(O)N(R)2，其中R33是氰基、‑OR、‑N(R)2、‑SR、‑C(O)OR、‑C(O)N(R)2、‑C(O)R、‑S(O)R、‑S(O)OR、‑S(O)N(R)2、‑S(O)2R、‑S(O)2OR、‑S(O)2N(R)2、‑OC(O)R、‑OC(O)OR、‑OC(O)N(R)2、‑N(R)C(O)R、‑N(R)C(O)OR或‑N(R)C(O)N(R)2；R32是＝O、＝S、＝N(R)、＝N(OR)、＝C(R34)2、＝(螺‑C3‑8环烷基)或＝(螺‑(3‑10元杂环基))，其中每个R34独立为氢、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基或3‑10元杂环基；或者两个R34与其所共同连接的原子共同形成单环C3‑8环烷基或单环3‑8元杂环基；RC是氢或C1‑6烷基；和每个R独立为氢或R10，其中R10是C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3‑8环烷基、C3‑8环烯基、3‑10元杂环基、芳基C1‑6烷基、杂芳基C1‑6烷基‑、C3‑8环烷基C1‑6烷基‑、C3‑8环烯基C1‑6烷基‑或(3‑10元杂环基)C1‑6烷基‑，每个R10任选被一个、两个...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S库马，J沃尔多，F杰普里，M莫蒂诺，
申请(专利权)人：新联基因公司，
类型：发明
国别省市：美国;US