胰岛素给药方案制造技术

技术编号:12582928 阅读:69 留言:0更新日期:2015-12-23 23:09
本发明专利技术涉及用于在患有糖尿病和需要高的胰岛素传递量的患者中减小低血糖症风险的长效胰岛素类似物,其中长效胰岛素类似物以大于80 U/给予的量给予所述患者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】膜岛轰给药方案 专利
本专利技术设及长效膜岛素类似物的新用途和给药方案,其用于治疗糖尿病和高血糖 症。此外,本专利技术的给药方案已经令人惊讶地发现导致改善性降低血糖水平,同时减小低血 糖事件的风险,尤其是在需要高剂量膜岛素的患者中。[000引专利技术背景 基础膜岛素为患有2型糖尿病(T2DM)人群的重要治疗选择,在疾病的持续时间内需要 逐步更高剂量的膜岛素。此外,在美国约90%患有T2DM的人群为超重的,因此造成比正常 体重的患者对更大膜岛素剂量的需要增加1。治疗指南目前提供膜岛素作为治疗T2DM的W 患者为中屯、的方法的早期选择2。然而,膜岛素启用由于临床医生的因素(例如临床惯性) 和患者因素(例如担屯、低血糖症和对膜岛素的误解)两方面而仍然经常延迟。膜岛素治疗 加强可能与低血糖事件的增加有关。 肥胖患者通常对外源性膜岛素不太敏感,并因此需要更高的剂量来保持良好的血 糖控制。约30%使用基础膜岛素的患有T2DM的患者每天需要>60单位扣)。最初开发使 用普通人膜岛素的高浓度制剂,U-500普通人膜岛素(HumulinR?U-500,EliLillyand Company,Indianapolis,IN),W解决高膜岛素需求。主要响应于患有T2DM和肥胖症的人 数不断增加,在2005-2008年,在美国U-500普通人膜岛素的使用频率急剧增加超过70%3。 目前市场上销售的膜岛素笔式装置只允许每次注射给予最多80U,并且给予更大 体积的膜岛素通常需要使用小瓶和注射器或者增加二次注射W给予全剂量。用注射器作为 单次注射传递非常大剂量的膜岛素可能是痛苦的,造成注射部位不适,并且对平稳地传递 运样的大体积可能是身体上的挑战 4。 本领域需要解决W上确认的问题的新的膜岛素制剂,用于简易治疗需要高的膜岛 素传递量的患者。[000引专利技术简述 本专利技术基于一个惊人的发现,即长效膜岛素类似物在给予需要高剂量比如大于80U/ 给予的量的传递膜岛素的患者时,导致改善降糖效果同时还减小低血糖事件的风险,特别 是当W高浓度比如大于100U/mL的浓度给予时。事实上,如下所示,当给予需要高剂量膜 岛素的患者时,W高浓度存在的本专利技术长效膜岛素类似物,在需要每天高的膜岛素剂量的 受试者中,尤其是与本领域的其它长效膜岛素相比较,与在类似或更好的血糖控制下明显 较低比率的证实的和夜间低血糖症两方面的益处有关。 因此,在一个方面,本专利技术提供一种长效膜岛素类似物,运种长效膜岛素类似物用 于治疗患有糖尿病和需要大于80U/给予的膜岛素传递量的患者,其中长效膜岛素类似物W大于80U/给予的量和W包含大于100U/mL的浓度的所述膜岛素的药用组合物的形式 给予所述患者,并且其中长效膜岛素类似物为天然存在的 膜岛素或膜岛素类似物,其具有连接于母体膜岛素的B链的N-末端氨基酸残基的a-氨基 或连接于存在于B链中的Lys残基的e-氨基的侧链,运种侧链具有W下通式(I): -W-X-Y-Z 其中W为: ?在侧链具有簇酸基的a-氨基酸残基,所述残基用其簇酸基中的一个,与母体膜岛 素的B链N-末端氨基酸残基的a-氨基一起,或与存在于B链中的Lys残基的£-氨基一 起,形成酷胺基; ?由经酷胺键连接在一起的2、3或4个a-氨基酸残基组成的链,其链-经酷胺键-连 接至母体膜岛素的B链N-末端氨基酸残基的a-氨基或连接至存在于B链中的Lys残基 的e-氨基,W的氨基酸残基选自具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链中具有簇酸基的氨 基酸残基,使得W具有至少一个在侧链中具有簇酸基的氨基酸残基;或 ?从X至母体膜岛素的B链N-末端氨基酸残基的a-氨基或至存在于B链中的Lys残基的e-氨基的共价键; 其中X为:化 /、 a) 当W为氨基酸残基或氨基酸残基的链时,经自下面划线的幾基碳的键与W中的氨基 形成酷胺键,或 b) 当W为共价键时,经自下面划线的幾基碳的键与母体膜岛素的B链N-末端a-氨 基或与存在于B链中的Lys残基的£-氨基形成酷胺键; 其中Y为: ? -(CH2)m-,其中m为6-32范围内的整数; ?-二价控链,其包含1、2或3个-CH=CH-基和足W给出在10-32范围内的链中碳原子 总数的-CHz-基的数目; ?-式-(CH2)vC品(CHz)W-的二价控链,其中V和W为整数或者它们中的一个为0,使得V和W的总和在6-30的范围内讯 其中Z为:? -SOsH^ ? -POsH; 及其任何化2+复合物,条件是当W为共价键和X为-CO-时,那么Z不同于-COOH。 在另一个方面,本专利技术提供一种治疗患有糖尿病和需要大于80U/给予的膜岛素 传递量的患者的方法,运种方法包括W大于80U/给予的量和W包含大于100U/mL的浓度 的所述膜岛素的药用组合物的形式给予所述患者长效膜岛素类似物,并且其中长效膜岛素 类似物如在W上段落中所定义(即定义A)。 在另一个方面,本专利技术提供长效膜岛素类似物在制备用于治疗患有糖尿病和需要 大于80U/给予的膜岛素传递量的患者的药物中的用途,其中长效膜岛素类似物W大于80 U/给予的量和W包含大于100U/mL的浓度的所述膜岛素的药用组合物的形式给予所述患 者,并且其中长效膜岛素类似物如在W上段落中所定义(即定义A)。 在另一个方面,本专利技术提供一种长效膜岛素类似物,运种长效膜岛素类似物用于 在患有糖尿病和需要大于80U/给予的膜岛素传递量的患者中提供有益的血糖控制,其中 长效膜岛素类似物W大于80U/给予的量和W包含大于100U/mL的浓度的所述膜岛素的 药用组合物的形式给予所述患者,并且其中长效膜岛素类似物如在W上段落中所定义(即 定义A)。 在另一个方面,本专利技术提供一种长效膜岛素类似物,运种长效膜岛素类似物用于 在患有糖尿病和需要大于80U/给予的膜岛素传递量的患者中减小低血糖症的风险,其中 长效膜岛素类似物W大于80U/给予的量和W包含大于100U/mL的浓度的所述膜岛素的 药用组合物的形式给予所述患者,并且其中长效膜岛素类似物如在W上段落中所定义(即 定义A)。 在另一个方面,本专利技术提供一种W包含大于100U/mL的浓度的长效膜岛素类似物 和至少一种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂的药用组合物,运种药用组合物用于治 疗患有糖尿病和需要大于80U/给予的膜岛素传递量的患者,或者用于在患有糖尿病和需 要大于80U/给予的膜岛素传递量的患者中减小低血糖症的风险,或者用于在患有糖尿病 和需要大于80U/给予的膜岛素传递量的患者中提供有益的血糖控制,其中长效膜岛素类 似物W大于80U/给予的量给予所述患者,并且其中长效膜岛素类似物如在W上段落中所 定义(即定义A)。 在每一种情况下,长效膜岛素类似物可由患者自己给予-比如经合适的装置。另 夕F,或备选地,在每一种情况下,长效膜岛素类似物可由别人给予患者-比如经合适的装 置。 在每一种情况下,给予可经技术人员已知的任何合适的手段进行,特别是经注射。 因此,本专利技术的优选方面如下。 在本专利技术的一个实施方案中,长效膜岛素类似物经注射和W大于80U/注射的量 给予所述患者。因此,在本专利技术的每一个方面,长效膜岛素类似物或包含它的药用组合物可 经注射和W大于80U/注射的量给予患者本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种长效胰岛素类似物,其用于在患有糖尿病和需要大于80 U/给予的胰岛素传递量的患者中减小低血糖症的风险,其中所述长效胰岛素类似物以大于80 U/给予的量和以药用组合物的形式给予所述患者,所述药用组合物包含大于100 U/ml的浓度的所述胰岛素,并且其中所述长效胰岛素类似物为天然存在的胰岛素或胰岛素类似物,其具有连接于母体胰岛素B链的N‑末端氨基酸残基的α‑氨基或连接于存在于B链中的Lys残基的ε‑氨基的侧链,所述侧链具有以下通式(I):‑W‑X‑Y‑Z其中W为:• 在侧链具有羧酸基的α‑氨基酸残基,所述残基用其羧酸基中的一个,与母体胰岛素B链的N‑末端氨基酸残基的α‑氨基一起,或与存在于B链中的Lys残基的ε‑氨基一起,形成酰胺基;• 由经酰胺键连接在一起的2、3或4个α‑氨基酸残基组成的链,所述链‑经酰胺键‑连接至母体胰岛素B链的N‑末端氨基酸残基的α‑氨基或连接至存在于B链中的Lys残基的ε‑氨基,W的氨基酸残基选自具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链具有羧酸基的氨基酸残基,使得W具有至少一个在侧链具有羧酸基的氨基酸残基;或• 从X至母体胰岛素B链的N‑末端氨基酸残基的α‑氨基或至存在于B链中的Lys残基的ε‑氨基的共价键;其中X为:• ‑CO‑;• ‑COCH(COOH)CO‑;• ‑CON(CH2COOH)CH2CO‑;• ‑CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO‑;• ‑CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO‑;• ‑CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO‑;• ‑CONHCH(COOH)(CH2)4NHCO‑;• ‑CON(CH2CH2COOH)CH2CO‑;或• ‑CON(CH2COOH)CH2CH2CO‑,其a) 当W为氨基酸残基或氨基酸残基的链时,经自下面划线的羰基碳的键与W中的氨基形成酰胺键,或b) 当W为共价键时,经自下面划线的羰基碳的键与母体胰岛素B链的N‑末端α‑氨基或与存在于B链中的Lys残基的ε‑氨基形成酰胺键;其中Y为:• ‑(CH2)m‑,其中m为6‑32范围内的整数;• ‑二价烃链,其包含1、2或3个‑CH=CH‑基和足以给出链中碳原子总数在10‑32范围内的数量的‑CH2‑基;• ‑二价烃链,其具有式‑(CH2)vC6H4(CH2)W‑,其中v和w为整数或者它们中的一个为0,使得v和w的总和在6‑30的范围内;和其中Z为:• ‑COOH;• ‑CO‑Asp;• ‑CO‑Glu;• ‑CO‑Gly;• ‑CO‑Sar;• ‑CH(COOH)2;• ‑N(CH2COOH)2;• ‑SO3H;或• ‑PO3H;及其任何Zn2+复合物,条件是当W为共价键和X为‑CO‑时,那么Z不同于‑COOH。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:T乔汉森
申请(专利权)人:诺和诺德股份有限公司
类型:发明
国别省市:丹麦;DK

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