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拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满的方法技术

技术编号:12529213 阅读:102 留言:0更新日期:2015-12-18 00:25
本发明专利技术涉及一种动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满的方法。本发明专利技术是在以褶皱念珠菌脂肪酶为生物拆分催化剂,D-(-)-O-乙酰基扁桃酸为酰基供体,KT-02为消旋催化剂,在氢气存在、一定温度下对5-甲基-1-氨基茚满进行动态动力学拆分,将5-甲基-1-氨基茚满转化为R-5-甲基-1-氨基茚满酰基化合物,酰基化合物再经过酸水解和碱游离得R-5-甲基-1-氨基茚满,且最终产品的光学纯度大于99%。本发明专利技术具备操作简单、消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点。在R-5-甲基-1-氨基茚满的生产制备中,具有极大的指导和应用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法,尤其涉及一种动态动力学拆 分制备R-5-甲基-1-氛基讳满的方法。
技术介绍
茚化合物可作为医药和农药的中间体,最近几年,国内外发开了不少以茚为母体 的系列化合物药物和兽药。R-5-甲基-1-氨基茚满作为其中一种重要的手性医药中间体, 在现有的相关研究中,关于如何制备得到光学纯R-5-甲基-1-氨基茚满鲜有报道。通过研 究文献可以发现,目前还未见关于如何利用动力学及动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨 基茚满的报道,这也是本专利技术所要解决的问题。
技术实现思路
为了解决上述问题,公开了一种动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满的方 法。具体操作如下:在高压釜中以褶皱念珠菌脂肪酶为生物拆分催化剂,D-(-)-0_乙酰基 扁桃酸为酰基供体,KT-02为消旋催化剂,在氢气存在、一定温度下对5-甲基-1-氨基茚满 进行动态动力学拆分,将5-甲基-1-氨基茚满转化为R-5-甲基-1-氨基茚满酰基化合物, 酰基化合物再经过氮气保护下的酸水解和碱游离即可得到R-5-甲基-1-氨基茚满,且最终 产品的光学纯度大于99%。本专利技术中所用生物拆分催化剂为褶皱念珠菌脂肪酶,反应体系中 加入量为5-甲基-1-氨基茚满质量的1%-10% ;溶剂为甲苯,其体积数为5-甲基-1-氨基 茚满质量数的5-20倍;酰基供体为D-(-)-0-乙酰基扁桃酸,其与5-甲基-1-氨基茚满的 投料比为摩尔比1:1~2. 0 ;消旋催化剂为KT-02,反应体系中加入量为5-甲基-1-氨基茚满 质量的5%-20% ;通入氢气的压力为L0-2.OMPa;反应的温度为45-70°C。 本专利技术利用动态动力学拆分的方法成功制备了R-5-甲基-1-氨基茚满。本专利技术 的工艺可以保证原料5-甲基-1-氨基茚满完全利用,同时所得的产品光学纯度高,ee值可 达99%以上;专利技术中利用的消旋催化剂为KT-02,它是一种工业化的非晶型镍负载催化剂, 具备镍催化剂的消旋能力,同时性质稳定,与空气接触无反应,保证了操作的安全性,同时 价格也较为低廉,非常适于工业化应用。综上所述,本专利技术具备原料利用完全、操作简单、消 旋催化剂廉价易得、产品光学纯度高等特点,在R-5-甲基-1-氨基茚满的生产制备中,具有 极大的指导和应用价值。 具体实施方法: 实施例1 1、5-甲基-1-氨基茚满的拆分 在1000ML高压釜中,加入500ML甲苯,73. 6G5-甲基-1-氨基茚满,115. 9gD- (-) -0-乙 酰基扁桃酸,6g褶皱念珠菌脂肪酶和IOgKT-02,密封高压釜,用氮气将釜内空气进行置换 后往高压釜内通入氢气至压力I. 0MP,开启搅拌,并升温至50°C进行反应;19小时后,取样 检测,5-甲基-1-氨基茚满完全转化为R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物;反应结束 后,将溶液进行浓缩,柱层析,得纯R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物90.Og,收率为 95. 1%〇 2、酸解获得R-5-甲基-1-氛基讳满 取几次重复得上一步骤制得的R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物94. 6g加入到1000 ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中,氮气保护下加热回流,反应9小时后, 点板检测R_5_甲基-1-氛基讳满的乙醜基化合物完全水解得R-5-甲基-1-氛基讳满盐酸 盐。 3、喊化获得R_5_甲基-1-氛基讳满 往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氢氧化钠溶液,并进行搅拌,检测溶液PH值至 12,停止添加氢氧化钠溶液,再加入300ML二氯甲烷,分液,上层水液再次用IOOmL的二氯 甲烷萃取3次,将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-5-甲 基-1-氨基茚满66. 7g,收率为90. 6%,HPLC检测最终产品的ee值为99. 7%。 实施例2 1、5-甲基-1-氨基茚满的拆分 在1000ML高压釜中,依次加入500ML甲苯,73. 6G5-甲基-1-氨基茚满,144. 9g D-(-)-0-乙酰基扁桃酸,7g褶皱念珠菌脂肪酶和13gKT-02,密封高压釜,用氮气将釜内空 气进行置换,然后往高压釜内通入氢气至压力I. 5MP,开启搅拌,并升温至70°C进行反应; 13小时后,取样检测,5-甲基-1-氨基茚满完全转化为R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基 化合物;反应结束后,将溶液进行浓缩,柱层析,得R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物 89. 6g,收率为 94. 7%。 2、酸解获得R-5-甲基-1-氛基讳满盐 取几次重复上一步骤制得的R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物94. 6g加入到1000 ml的乙醇和浓硫酸以体积比2:1混合的溶液中,氮气保护下加热回流,反应10小时后, 点板检测R_5_甲基-1-氛基讳满的乙醜基化合物完全水解得R-5-甲基-1-氛基讳满硫酸 盐。 3、喊化获得R-5-甲基-1-氛基讳满 往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氨水溶液,并进行搅拌,检测溶液PH值至13,停 止添加氨水溶液,再加入300ML乙酸乙酯,分液,下层水液再次用IOOmL的乙酸乙酯萃取3 次,将几次萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-5-甲基-1-氨基茚 满66. 8g,收率为90. 7%,HPLC检测最终产品的ee值为99. 6%。【主权项】1. 动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满其特征在于在高压釜中以褶皱念珠菌 脂肪酶为生物拆分催化剂,D-(-)-0-乙酰基扁桃酸为酰基供体,KT-02为消旋催化剂,在氢 气存在、一定温度下对以5-甲基-1-氨基茚满进行动态动力学拆分,将5-甲基-1-氨基茚 满转化为R-5-甲基-1-氨基茚满酰基化合物,酰基化合物再经过氮气保护下的酸水解和碱 游离即可得到R-5-甲基-1-氨基茚满,且最终产品的光学纯度大于99%;根据所述,其反应 方程式如下:2. 根据权利要求1所述动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满其特征在于:权利 要求1中所述的生物拆分催化剂为褶皱念珠菌脂肪酶,反应体系中加入量为5-甲基-1-氨 基茚质量的1%_1〇%。3. 根据权利要求1所述动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满其特征在于:权 利要求1中所述的溶剂为甲苯,其体积数为5-甲基-1-氨基茚质量数的5-20倍。4. 根据权利要求1所述动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满其特征在于:权 利要求1中所述的酰基供体为D-(-)-0-乙酰基扁桃酸,其与5-甲基-1-氨基茚的投料比 为摩尔比1:1~2. 0。5. 根据权利要求1所述动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满其特征在于:权 利要求1中所述的消旋催化剂为KT-02,反应体系中加入量为5-甲基-1-氨基茚质量的 5%-20%〇6. 根据权利要求1所述动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满其特征在于:权 利要求1中所述通入氢气的压力为I. 0-2. OMPa。7. 根据权利要求1所述动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满其特征在于:权 利要求1中所述的温度为45-70°C。【专利摘要】本专利技术涉及一种动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满的方法。本专利技术是在本文档来自技高网...

【技术保护点】
动态动力学拆分制备R‑5‑甲基‑1‑氨基茚满其特征在于在高压釜中以褶皱念珠菌脂肪酶为生物拆分催化剂,D‑(‑)‑O‑乙酰基扁桃酸为酰基供体,KT‑02为消旋催化剂,在氢气存在、一定温度下对以5‑甲基‑1‑氨基茚满进行动态动力学拆分,将5‑甲基‑1‑氨基茚满转化为R‑5‑甲基‑1‑氨基茚满酰基化合物,酰基化合物再经过氮气保护下的酸水解和碱游离即可得到R‑5‑甲基‑1‑氨基茚满,且最终产品的光学纯度大于99%;根据所述,其反应方程式如下:。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:陈永军
申请(专利权)人:陈永军
类型:发明
国别省市:安徽;34

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