包含Src同源-2结构域的致癌性蛋白酪氨酸磷酸酶-2(SHP2)的基于羟基吲哚羧酸的抑制剂制造技术

本申请公开了蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂。该抑制剂包括具有连接基和胺骨架的羟基吲哚羧酸，其为包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶-2的有效抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】包含Src同源-2结构域的致癌性蛋白酪氨酸磷酸 酶-2 (SHP2)的基于羟基吲哚羧酸的抑制剂 相关申请的交叉引用 本申请要求2013年4月26日提交的美国临时专利申请号61/816, 404的优先权， 其以其整体在此引入作为参考。 政府支持的声明 本专利技术在政府的支持（国立卫生研究院授予的CA152194)下完成。政府对本专利技术 具有一些权利。
技术介绍
本专利技术大体涉及蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP)的抑制剂。更具体地，本专利技术涉及包含 Src同源-2结构域的致癌性蛋白酪氨酸磷酸酶-2 (SHP2)的基于羟基吲哚羧酸的抑制剂。 蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP)在多种细胞过程，如细胞生长、增殖、细胞分化和致癌性 转化的调节中起重要作用。蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP)导致的脱磷酸和其对应物酪氨酸激酶 导致的磷酸化之间的平衡对于正常生理功能是关键的。PTP越来越被视为有价值的药物靶 点。例如，通过酪氨酸-蛋白磷酸酶非受体类型11 (PTPNll)编码的包含Src同源-2(SH2) 结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶-2 (SHP2)，为包含两个串联Src同源-2 (SH2)结构域的非受体 蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP)。SHP2在大多数组织广泛表达且在生长因子和细胞因子受体下 游的多种信号转导途径中起积极作用，以调节多种细胞功能。SHP2的催化活性是完全活化 Ras-ERKl/2级联所需的，该Ras-ERKl/2级联通过SHP2-催化的底物脱磷酸介导，该底物通 过酪氨酸磷酸化负调节。SHP2被识别为一种真实的致癌基因；功能获得性SHP2突变导致了 增加的磷酸酶活性导致的Noonan综合征，以及多种形式的白血病（例如，青少年髓单核细 胞白血病、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、急性淋巴白血病）和多种实体瘤（例 如，肺腺癌、结肠癌、成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、肝细胞癌和前列腺癌）。因此， SHP2代表了多种癌症的有希望的靶点（例如，三阴性和HER2+乳腺癌、受体蛋白酪氨酸激酶 (PTK)异常活化导致的癌症，其中有些对激酶抑制剂单一治疗响应较差），并在SHP2抑制剂 的开发中吸引越来越多的关注。 高度带正电且保守的带电荷的PTP活性位点对开发具有最佳药理学性质的有效 且选择性的PTP抑制剂提出了极大的挑战。显然，已认识到pTyr和PTP活性位点之间的结 合亲和力是适中的。而且，关于PTP底物识别，pTyr及其侧翼残基一起做出了显著贡献。因 此，提出PTP抑制剂开发的一个高度有效策略是将活性位点和附近的非保守的口袋与连接 基相连以增加活性和选择性。已使用该策略报道了大量有效且选择性的PTP抑制剂。大多 数报道的PTP抑制剂为pTyr模拟物，其通常携带两个或更多个酸基。然而，这些之前制备 的抑制剂的多负电荷性质，导致这些抑制剂缺少细胞膜渗透性，因此不易成药。 之前，羟基吲哚羧酸被鉴定为pTyr模拟物。而且，细胞有效的抑制剂IIB08 (其 结构示于图1中且对SHP2的IC5。为5. 5 μM)被鉴定且确定为对SHP2的选择性为SHPl和 PTPlB的3倍。而且，ΙΙΒ08阻断生长因子刺激的ERK1/2活化和造血祖源增殖。令人鼓舞的 是，相比用单独抑制剂体内治疗的小鼠，用IIB08和PI3激酶抑制剂LY294002治疗白血病 小鼠，显著延长了小鼠存活。尽管具有有效的细胞活性和有利的体内抗白血病能力，IIB08 的功效仍然在大于1. 〇 μ M的水平。因此，需要开发改善的羟基吲哚羧酸化合物以抑制PTP。
技术实现思路
本专利技术大体涉及蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP)的抑制剂。更具体地，本专利技术涉及包含 Src同源-2结构域的致癌性蛋白酪氨酸磷酸酶-2 (SHP2)的基于羟基吲哚羧酸的抑制剂。 在一些实施方案中，该抑制剂具有的IC5。值小于1 μΜ，且在一些实施方案中，对SHP2具有 的IC5。值为0. 20 μΜ，选择性是超过20种之前测试的任一种PTP的5倍以上。 在一方面，本专利技术涉及用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的羟基吲哚羧酸。该羟基吲哚 羧酸包括式（I): 其中L1选自单键、-(C16烷基）-、_(C26链烯基）-、_(C Q6烷基）_(C36环烷基）_(C06烷基）_、邻苯基、间苯基、对苯基、3-7元单环芳族或脂族环、未取代或取代的稠合5-12元芳 族或脂族环体系，其中所述取代选自氮、氧和硫； 1^选自键、其中 η 为 0-3 ^R1=NRaRb,其 中Ra或Rb可各自独立地选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或 取代的杂环基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、和未取代或取代的稠合5-12 元芳族或脂族环体系，其中稠合的5-12元芳族或脂族环体系上的取代选自氮、氧和硫。 在另一方面，本专利技术涉及用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的羟基吲哚羧酸，该羟基吲 噪羧酸包括式（II): 其中L1选自单键、-(C16烷基）-、_(C26链烯基）-、_(C Q6烷基）_(C36环烷基）_(C06 烷基）-、邻苯基、间苯基、对苯基、3-7元单环芳族或脂族环、未取代或取代的稠合5-12元芳 族或脂族环体系，其中所述取代选自氮、氧和硫；且R1 = NRaRb，其中Ra或Rb可各自独立地 选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或 取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、和未取代或取代的稠合5-12元芳族或脂族环体系， 其中稠合的5-12元芳族或脂族环体系上的取代选自氮、氧和硫。 在另一方面，本专利技术涉及用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的羟基吲哚羧酸，该羟基吲 噪羧酸包括式（ΠΙ): 其中L1选自单键、-(C16烷基）-、_(C26链烯基）-、_((：。 6烷基）-((：36环烷基）-((：。6烷基）_、邻苯基、间苯基、对苯基、3-7元单环芳族或脂族环、未取代或取代的稠合5-12元芳 族或脂族环体系，其中所述取代选自氮、氧和硫；η为0-3 ;且R1 = NRaRb，其中Ra或Rb可各 自独立地选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环基、 未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、和未取代或取代的稠合5-12元芳族或脂族 环体系，其中稠合的5-12元芳族或脂族环体系上的取代选自氮、氧和硫。 在另一方面，本专利技术涉及用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的羟基吲哚羧酸，该羟基吲 噪羧酸包括式（IV): 其中R1 = NRaRb，其中Ra或Rb可各自独立地选自氢、未取代或取代的烷基、未取代 或取代的环烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、 和未取代或取代的稠合5-12元芳族或脂族环体系，其中稠合的5-12元芳族或脂族环体系 上的取代选自氮、氧和硫。 在另一方面，本专利技术涉及用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的羟基吲哚羧酸，该羟基吲 噪羧酸包括式（V): CN 105142634 A ^ ΗΠ T> 4/33 贞 其中R1 = NRaRb，其中Ra或Rb可各自独立地选自氢、未取代或取代的烷基、未取代 或取代的环烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、 和未取代或取代的稠合5-12元芳族或脂族环体系，其中稠合的5-12元芳族或脂族环体系 上的取代选自本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的羟基吲哚羧酸，该羟基吲哚羧酸包括式(I)：其中L1选自单键、‑(C1‑6烷基)‑、‑(C2‑6链烯基)‑、‑(C0‑6烷基)‑(C3‑6环烷基)‑(C0‑6烷基)‑、邻苯基、间苯基、对苯基、3‑7元单环芳族或脂族环、未取代或取代的稠合5‑12元芳族或脂族环体系，其中所述取代选自氮、氧和硫；L2选自键，其中n为0‑3；且R1＝NRaRb，其中Ra或Rb可各自独立地选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、和未取代或取代的稠合5‑12元芳族或脂族环体系，其中稠合的5‑12元芳族或脂族环体系上的取代选自氮、氧和硫。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：ZY张，LF曾，
申请(专利权)人：美国印第安纳大学研究和技术公司，
类型：发明
国别省市：美国;US