制备磺酰氯化合物的方法技术

技术编号:12478176 阅读:148 留言:0更新日期:2015-12-10 14:35
本发明专利技术的目的是,提供磺酰基吡咯化合物的制备方法中所使用的中间体的制备方法,所述磺酰基吡咯化合物用作药物。本发明专利技术涉及制备磺酰基吡咯化合物(VI)的方法,该方法包括:在氯苯或三氟甲苯的溶剂中,将吡啶-3-磺酸化合物与五氯化磷反应,得到吡啶-3-磺酰氯化合物;然后,不进行分离该吡啶-3-磺酰氯化合物,将该吡啶-3-磺酰氯化合物与化合物(III)反应,得到化合物(IV);然后,使化合物(IV)进行还原胺化反应,制备磺酰基吡咯化合物(VI)。(在式(III)中,R2是烃基,等等,R3和R4各自独立地是氢原子)(在式(IV)中,R1是任选取代的吡啶-3-基,其它符号如上所定义)(在式(VI)中,R5是烷基,其它符号如上所定义)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及吡咯化合物的制备方法中所使用的磺酰氯化合物的制备方法,所述吡 咯化合物用作药物,尤其用作酸分泌的抑制剂,等等。 (专利技术背景) 在1位带有取代的磺酰基的吡咯化合物(在下文中,称为磺酰基吡咯化合物)用 作酸分泌的抑制剂(质子栗抑制剂),以及肿瘤疾病和自身免疫疾病的治疗药物(专利文献 1 _3) 〇 例如,作为具有酸分泌抑制活性的化合物,专利文献1描述了下式所代表的化合 物, 其中,r1是任选与苯环或杂环稠合的单环含氮杂环基,并且任选具有取代基; r2是任选取代的C 6 14芳基、任选取代的噻吩基或任选取代的吡啶基; r3和r 4各自独立地是氢原子,或r 3和r 4中的一个是氢原子,另一个是任选取代的 低级烷基、酰基、卤素原子、氰基或硝基; r5是烷基,或其盐。 作为磺酰基吡咯化合物的制备方法,专利文献2描述了使用吡咯-3-甲酸酯的下 列方法: 其中,每个符号如专利文献2所述。 专利文献3描述了磺酰基吡咯化合物的下列制备方法: 其中,每个符号如专利文献3所述。 作为磺酰氯化合物的制备方法,专利文献4和5描述了下列方法:在三氯氧磷或甲 苯的溶剂中,吡啶-3-磺酸与五氯化磷反应,得到吡啶-3-磺酰氯。专利文献6描述了下列 方法:不使用溶剂,吡啶-3-磺酸与五氯化磷反应,得到吡啶-3-磺酰氯。专利文献1 : W〇2〇〇6/〇36〇24 专利文献 2 : W02007/026916 专利文献 3 : W02004/103968 专利文献 4 : W02008/003703 专利文献 5 : W095/04531 专利文献 6 : US-B-2003/0069299 本专利技术概述目的是,提供更有效地,所述磺酰氯化合物在用作药物 的磺酰基吡咯化合物的制备方法中使用。 本专利技术人对用作酸分泌抑制剂的磺酰基吡咯化合物的制备方法进行了深入的研 究,尤其是式(VI)所代表的化合物 其中,R1是任选取代的吡啶-3-基,R2是任选取代的烃基或任选取代的杂环基,R 3 和R4各自独立地是氢原子、任选取代的烷基、酰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基或卤 素原子,R 5是烷基,或其盐。结果,发现了吡啶-3-磺酰氯化合物的新的制备方法,其特征在 于:在吡啶-3-磺酸化合物与五氯化磷反应得到吡啶-3-磺酰氯化合物的反应中,所述反应 在氯苯或三氟甲苯的溶剂中进行,由此完成本专利技术。 也就是说,本专利技术涉及下列专利技术。 吡啶-3-磺酰氯化合物的制备方法,所述制备方法包括:在氯苯或三氟甲苯 (trifluoromethylbenzene)的溶剂中,将吡啶-3-磺酸化合物与五氯化磷反应,得到P比 啶-3-磺酰氯化合物; 式(IV)所代表的化合物或其盐的制备方法 其中,R1是任选取代的吡啶-3-基,R2是任选取代的烃基或任选取代的杂环基,R 3 和R4各自独立地是氢原子、任选取代的烷基、酰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基或卤 素原子, 所述方法包括:不进行分离,将按照上述的制备方法获得的下式(II)所代表 的吡啶-3-磺酰氯化合物 R-SO^KII) 其中,R1如上所述, 与式(III)所代丟的仆,会物成苴赴讲轩6 W 其中,每个符号如上所述; 式(VI)所代表的化合物或其盐的制备方法 其中,R1是任选取代的吡啶-3-基,R 2是任选取代的烃基或任选取代的杂环基,R3 和R4各自独立地是氢原子、任选取代的烷基、酰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基或卤 素原子,R 5是烷基, 所述方法包括:不进行分离,将上述的制备方法获得的下式(II)所代表的吡 啶-3-磺酰氯化合物 R-SO^KII) 其中,R1如上所述, 与式(III)所代表的化合物或其盐进行反应 其中,每个符号如上所述,得到式(IV)所代表的化合物或其盐, 其中,每个符号如上所述, 将该化合物与式(V)所代表的化合物或其盐在还原剂的存在下进行反应 R5-NH2 (V) 其中,R5如上所述; 上述或的制备方法,其中,R1是未取代的吡啶-3-基; 上述_的任一项的制备方法,其中,R2是任选取代的苯基; 上述的制备方法,其中 R1是未取代的吡啶-3-基, R2是2-氟苯基, R3和R4各自是氢原子; 上述的制备方法,其中 R1是未取代的吡啶-3-基,R2是2-氟苯基, R3和R4各自是氢原子, R5是甲基。 本专利技术的效果 按照本专利技术的方法,由于吡啶-3-磺酸化合物与五氯化磷反应得到吡啶-3-磺酰 氯化合物的反应是在氯苯或三氟甲苯的溶剂中进行的,所以与上述常规方法相比,可以避 免处理(中和与蒸馏操作)三氯氧磷的废物,这涉及到安全性。另外,可以容易地控制该反 应,并且可以抑制反应失控。由此,可以方便和安全地获得吡啶-3-磺酰氯化合物。当甲苯 用作上述反应的溶剂时,可以形成副产物。在本专利技术的方法中,由于氯苯或三氟甲苯用作 溶剂,不会形成这种副产物,可以获得高产率、高纯度地获得吡啶-3-磺酰氯化合物。由于 分配和洗涤反应混合物,所以,不用经过分离,吡啶-3-磺酰氯化合物就可以直接用于下一 步,并且可以有效和方便地制备磺酰基吡咯化合物。此外,由于从吡啶-3-磺酸化合物制备 的吡啶-3-磺酰氯化合物不用分离就可使用,所以,可以低成本地制备磺酰基吡咯化合物。本专利技术涉及吡啶-3-磺酰氯化合物的制备方法,所述制备方法包括:在氯苯或三 氟甲苯的溶剂中,吡啶-3-磺酸化合物与五氯化磷反应,得到吡啶-3-磺酰氯化合物。作为本专利技术的另一个实施方案,使用本专利技术的制备方法所获得的吡啶-3-磺酰氯 化合物(不用分离),可以有效地制备用作酸分泌抑制剂的磺酰基吡咯化合物,或其盐以及 其中间体,尤其是式(VI)所代表的化合物, 其中,R1是任选mtfw疋整,k定整现1士选取代的杂环基, R3和R4各自独立地是氢原子、任选取代的烷基、酰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基或 卤素原子,R 5是烷基(在下文中,有时称为化合物(VI))。化合物(VI)和其盐显示了非常 强的质子栗抑制作用。由于化合物(VI)和其盐可逆地并且以K +拮抗剂的抑制方式来抑制 质子栗(H+/K+-ATP酶)活性,结果,它们抑制酸分泌,有时将它们称为钾竞争性的酸阻断剂 (P-CAB)或酸栗拮抗剂(APA)。从给药开始,化合物(VI)和其盐能够使作用快速表达,并且 显示出最大效果。此外,它们的特征在于:对代谢多态性的影响更小、细胞毒性低、细胞色素 P450 (CYP)抑制活性和hERG抑制活性弱、作用的持续时间长。因此,按照本专利技术的制备方法 获得的化合物(VI)和其盐临床上用作预防或治疗下列疾病的药物:消化性溃疡(例如,胃 溃疡、十二指肠溃疡、吻合处溃疡、由非留体消炎剂所引起的溃疡、由于手术后的应激反应 所造成的溃疡,等等)、卓-艾氏综合征、胃炎、糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管 反流病(症状性GERD)、Barrett's食道、机能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤或胃酸过多 症;还用作复发性消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎、由于侵入性应激反应所引起 的上胃肠道出血或由非留体消炎药所引起的溃疡的抑制剂,等等。由于化合物(VI)和其盐 显示了低毒性、优良的水溶性、体内动力学和效果表达,所以,它们还用作药物。由于化合物 (V本文档来自技高网...

【技术保护点】
吡啶‑3‑磺酰氯化合物的制备方法,所述制备方法包括:在氯苯或三氟甲苯的溶剂中,吡啶‑3‑磺酸化合物与五氯化磷反应,得到吡啶‑3‑磺酰氯化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:真岛桂介
申请(专利权)人:武田药品工业株式会社
类型:发明
国别省市:日本;JP

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