一种奥美沙坦酯的纯化方法技术

本发明专利技术提供了一种奥美沙坦酯的纯化方法，具体而言，涉及奥美沙坦酯的一种新的纯化方法。其纯化方法包括：奥美沙坦酯粗品在乙醇、丙酮或乙腈中溶解，滴加醚类不良溶剂进行冷却析晶，得到高纯度的奥美沙坦酯。本发明专利技术具有操作简单、产品易于分离、易于干燥、产率高等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及高纯度原料药产品的纯化技术，更具体的是涉及奥美沙坦酯的纯化方 法。 技术背景 奥美沙坦酯的化学名称是4-(1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1_-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲酸（5-甲基-2-氧基-1，3-间 二氧杂环戊稀-4-基）甲基酯（MerckIndex,第13版）。 奥美沙坦酯的化学结构式如下： 奥美沙坦酯是一种药物前提，是日本第一三共公司研制开发的一种口服有效的 非肽类血管紧张素II受体拮抗剂。该药于2002年5月获得美国FDA批准上市，商品名为 Banicar，规格为5mg，20mg和40mg。同年8月在德国获批准并在10月初以商品名Olmetec 上市。其突出优点是半衰期时间长，一天服用一次，即可在一天内有效控制血压。因此服用 较为方便。同时，奥美沙坦酯与其它血管紧张素II受体拮抗体类药物相比，该药的剂量小， 起效快，服用方便，降压作用更强更持久，不良反应的发生率低（小于1)，具有明显的优点。 临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到理想的治疗效果。目前报道的奥美沙坦酯的精制纯化的方法有多种，其中大部分采用有机良性溶剂 溶解，再加入不良溶剂水进行析晶的方法，如专利CN200580026257公开了采用C3-C6酮溶 解，再加水析晶的方法；专利CN200880102267公开了用良性溶剂酮或醇或腈或酰胺溶解 后，加水析晶的方法；专利CN201210049346公开了用良性溶剂丙酮或异丙醇溶解后，加水 析晶的方法。这类方法得到的奥美沙坦酯由于有水的存在，导致产品烘干困难，残留溶剂容 易超标。 专利CN200680027764报道了采用异丙醇或2- 丁酮对奥美沙坦酯粗品进行重结晶 的方法，但是该方法的析晶速度缓慢，需要低温析晶20小时甚至更长，才能得到预期收率 的产品，不易进行工业化放大操作。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供奥美沙坦酯的一种新的纯化方法。本专利技术解决了上述方法 中产品析晶速度慢，水作为不良溶剂导致烘干困难，产品残留溶剂易超标，不易工业化方法 生产等缺点。 ，包括如下步骤：奥美沙坦酯在乙醇、丙酮或乙腈中溶 解，加入醚类不良溶剂进行冷却析晶，得到奥美沙坦酯的精制品。 所述的醚类不良溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚。 冷却结晶的温度在-10~10 °C。 所述的溶剂量为奥美沙坦酯的的质量的5~50倍（ml/g)。 所述的不良溶剂的溶剂量为奥美沙坦酯的质量的为5~50倍（ml/g)。 本专利技术采用的技术方案具体操作为：奥美沙坦酯在5~50倍（ml/g)乙醇、丙酮或 乙腈中回流溶解，滴加5~50倍（ml/g)醚类不良溶剂，再进行冷却析晶，过滤，滤饼在40°C 真空干燥4-6小时，得到奥美沙坦酯的精制品。 本专利技术采用在奥美沙坦酯的溶液中加入不良溶剂进行析晶，可以有效的使溶液中 的奥美沙坦酯较为彻底的结晶出来，产品的收率高；在乙醇、丙酮、乙腈中溶解后，加入醚类 不良溶剂冷却析晶的方式工业化非常容易实现，溶剂常用易得，析晶速度较快；使用了沸点 较低的醚类作为不良溶剂，与水相比，产品烘干时间更短，温度更低，能耗更低，避免使用水 作为不良溶剂，产品在重结晶过程中降解风险小，杂质低，纯度高。 有益效果： (1)本专利技术中采用醚类溶剂做为不良溶剂对奥美沙坦酯溶液进行溶析结晶，使得 产品的析晶过程更快，并且得到的产品收率更高，更适合工业化生产。 (2)更有利于在工业化大生产中缩短时间，节约能源，降低成本。【附图说明】 图1本专利技术的实施例1中得到的奥美沙坦酯的高效液相图谱（HPLC)【具体实施方式】 下面结合实施例对本专利技术做进一步阐述，但是这些实例不对本专利技术构成任何限 制。 本实施例中采用的奥美沙坦酯粗品是参照日本三公株式会社的化合物专利 EP0503785、CN1045770、CN1381453 实施例中的方法制备。HPLC纯度 97-98%。 实施例1 将10g奥美沙坦酯粗品、80g甲醇投入反应瓶，加热回流搅拌溶解，溶解完毕，将溶 液降温至40±5°C。降温完毕，向瓶内滴加160g石油醚，滴加完毕，将瓶内温度降至10°C， 搅拌结晶2小时，过滤，真空干燥得奥美沙坦酯8. 5kg，收率85. 0%，HPLC纯度99. 93%。 实施例2 将10g奥美沙坦酯、100g丙酮投入反应瓶，加热回流搅拌溶解，溶解完毕，将溶液 降温至30±5°C。降温完毕，向瓶内滴加100g异丙醚，滴加完毕，将瓶内温度降至-10°C，搅 拌结晶2小时，过滤，真空干燥得奥美沙坦酯8. 9g，收率89. 0%，HPLC纯度99. 89%。 实施例3将lOg奥美沙坦酯粗品、lOOg乙腈投入反应瓶，加热回流搅拌溶解，溶解完毕，将 溶液降温至30±5°C。降温完毕，向瓶内滴加200g甲基叔丁基醚，滴加完毕，将瓶内温度 降至〇°C，搅拌结晶2小时，过滤，真空干燥得奥美沙坦酯9. 2kg，收率92. 0%，HPLC纯度 99. 90 % 〇【主权项】1. ，包括如下步骤：奥美沙坦酯粗品在甲醇、乙醇、丙酮或 乙腈中溶解，加入醚类不良溶剂进行冷却析晶，得到高纯度的奥美沙坦酯。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的醚类不良溶剂为甲基叔丁基 醚、异丙醚、石油醚。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：冷却结晶的温度在-10~KTC。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：冷却结晶的温度在0~KTC。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的溶解奥美沙坦酯的溶剂使用 量为奥美沙坦酯质量的5~50倍（ml/g)。6. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的不良溶剂的溶剂量为奥美沙 坦酯质量的5~50倍（ml/g)。【专利摘要】本专利技术提供了，具体而言，涉及奥美沙坦酯的一种新的纯化方法。其纯化方法包括：奥美沙坦酯粗品在乙醇、丙酮或乙腈中溶解，滴加醚类不良溶剂进行冷却析晶，得到高纯度的奥美沙坦酯。本专利技术具有操作简单、产品易于分离、易于干燥、产率高等优点。【IPC分类】C07D405/14【公开号】CN105130968【申请号】CN201510527192【专利技术人】杨柳, 钱刚, 朱正航, 韩小军, 赵华阳 【申请人】江苏中邦制药有限公司【公开日】2015年12月9日【申请日】2015年8月25日本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥美沙坦酯的纯化方法，包括如下步骤：奥美沙坦酯粗品在甲醇、乙醇、丙酮或乙腈中溶解，加入醚类不良溶剂进行冷却析晶，得到高纯度的奥美沙坦酯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨柳，钱刚，朱正航，韩小军，赵华阳，
申请(专利权)人：江苏中邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32