RPGR X染色体连锁视网膜退化的AAV介导的基因治疗制造技术

技术编号:12428153 阅读:89 留言:0更新日期:2015-12-03 12:57
本发明专利技术描述了预防、阻止或缓解对象中与视网膜色素变性和X染色体连锁视网膜色素变性相关的视力丧失和其他病症的方法。该方法包括给予所述对象有效浓度的组合物,所述组合物包含携带编码正常视网膜色素变性GTP酶调节因子(RPGR基因)的核酸序列或其片段的重组腺相关病毒(AAV)以及药学上可接受的运载体,所述核酸序列或其片段处于在对象的光受体细胞中表达基因产物的调节序列的控制下。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】RPGRX染色体连锁视网膜退化的AAV介导的基因治疗 专利技术背景 光受体与视网膜色素上皮细胞(RPE)协同发挥作用以优化光子捕获并生成被传 输至更高的视觉中心并作为可视图像感知的信号。视网膜光受体中视觉过程的破坏会导致 失明。视网膜中的遗传缺陷通过多种机制导致大量的视觉损伤疾病。 在光受体营养不良中,X染色体连锁形式的视网膜色素变性(XLRP)是严重视力丧 失的最常见原因之一。超过25年前,已鉴定到了遗传位点并随后发现了潜在的基因缺陷。 视网膜色素变性GTP酶调节因子(RPGR)基因中突变所引起的人XLRP是在XLRP中占大多 数的严重早发视网膜退行性疾病。视网膜色素变性GTP酶调节因子(RPGR)基因中的突变 占XLRP病例中的超过70 %,且RPGR中的突变热点外显子0RF15在22-60 %的患者中突变。 该疾病不断发展,大多数患者在40岁前成为法定的盲人。 直到最近,在揭示由突变导致PR变性的分子机制和在开发对大部分RP形式(包 括RPGR-XLRP)有效的治疗方法方面,进展仍较为缓慢。疾病相关的动物模型对开发和验证 新疗法至关重要。对于RPGR-XLRP,同时存在小鼠和犬模型。在狗中,0RF 15中两种天然 产生的不同微缺失导致不同的疾病表型。X染色体连锁进行性视网膜萎缩UXLPRA1 ;缺失 1028-1032)具有230个残基的C端截短;该疾病是青少年的,但出现时是后发的并在数年 中发展。相反地,与XLPRA2(缺失1084-1085)相关的两个核苷酸的缺失导致了移码并包括 改变推定蛋白等电点的34个碱性氨基酸并截短了末端的161个残基。该疾病是早发且迅 速发展的。两种模型都对应于人XLRP的疾病谱,且虽然在相对严重性方面存在差别,但其 相当于生命的第一个十年内发生的人类疾病。目前,对于患有XLRP的人患者,没有成功的治疗。需要一种RPGR-XLRP的治疗方 法,该治疗方法是有效的、安全的且具有长期稳定性。
技术实现思路
在一个方面,本专利技术提供了一种预防、阻止或缓解对象中视网膜色素变性相关视 力丧失的方法。该方法包括给予对象有效浓度的组合物,该组合物包含携带编码正常RPGR 基因的核酸序列或其片段的重组腺相关病毒(rAAV)以及药学上可接受的运载体,所述核 酸序列或其片段处于在对象的眼部细胞中表达基因产物的调节序列的控制下。 在另一个方面,提供了一种在有此需要的对象中预防或阻止光受体功能丧失或者 提高光受体功能的方法。该方法包括给予对象有效浓度的组合物,该组合物包含携带编码 正常RPGR基因的核酸序列或其片段的rAAV以及药学上可接受的运载体,所述核酸序列或 其片段处于在对象的眼部细胞中表达基因产物的调节序列的控制下。结果是,对象的视力 提尚或视力丧失得到阻止和/或缓解。 在另一个方面,本专利技术提供了一种改进有此需要的对象中光受体结构的方法。该 方法包括给予对象有效浓度的组合物,该组合物包含携带编码正常RPGR基因的核酸序列 或其片段的rAAV以及药学上可接受的运载体,所述核酸序列或其片段处于在对象的眼部 细胞中表达基因产物的调节序列的控制下。结果是,对象的视力提高或视力丧失得到阻止 和/或缓解。 在另一个方面,提供了一种预防、阻止或缓解有此需要的对象中外网状层(0PL) 异常的方法。该方法包括给予对象有效浓度的组合物,该组合物包含携带编码正常RPGR基 因的核酸序列或其片段的rAAV以及药学上可接受的运载体,所述核酸序列或其片段处于 在对象的眼部细胞中表达基因产物的调节序列的控制下。结果是,对象的视力提高或视力 丧失得到阻止和/或缓解。 在另一个方面,本专利技术提供了一种预防、阻止或缓解有此需要的对象中双极细胞 树突收缩(bipolar cell dendrite retraction)的方法。该方法包括给予对象有效浓度 的组合物,该组合物包含携带编码正常RPGR基因的核酸序列或其片段的rAAV以及药学上 可接受的运载体,所述核酸序列或其片段处于在对象的眼部细胞中表达基因产物的调节序 列的控制下。结果是,对象的视力提高或视力丧失得到阻止和/或缓解。 在另一个方面,提供了一种预防、阻止或缓解有此需要的对象中双极细胞功能丧 失的方法。该方法包括给予对象有效浓度的组合物,该组合物包含携带编码正常RPGR基因 的核酸序列或其片段的rAAV以及药学上可接受的运载体,所述核酸序列或其片段处于在 对象的眼部细胞中表达基因产物的调节序列的控制下。结果是,对象的视力提高或视力丧 失得到阻止和/或缓解。 在另一个实施方式中,本专利技术提供了一种预防、阻止或缓解有此需要的对象中以 神经丝过表达为特征的轴突损伤的方法。该方法包括给予对象有效浓度的组合物,该组合 物包含携带编码正常RPGR基因的核酸序列或其片段的rAAV以及药学上可接受的运载体, 所述核酸序列或其片段处于在对象的眼部细胞中表达基因产物的调节序列的控制下。结果 是,对象的视力提尚或视力丧失得到阻止和/或缓解。 在另一个方面,提供了一种在具有XLRP发展风险对象中预防该疾病的方法。该方 法包括给予对象有效浓度的组合物,该组合物包含携带编码正常RPGR基因的核酸序列或 其片段的rAAV以及药学上可接受的运载体,所述核酸序列或其片段处于在对象的眼部细 胞中表达基因产物的调节序列的控制下。 在另一个方面,本专利技术提供了一种预防、阻止或缓解有此需要的对象中杆视蛋白 和/或R/G锥视蛋白错误定位(mislocalization)的方法。该方法包括给予对象有效浓度 的组合物,该组合物包含携带编码正常RPGR基因的核酸序列或其片段的rAAV以及药学上 可接受的运载体,所述核酸序列或其片段处于在对象的眼部细胞中表达基因产物的调节序 列的控制下。结果是,对象的视力提高或视力丧失得到阻止和/或缓解。 在另一个方面,本专利技术提供了一种预防、阻止或缓解有此需要的对象中X染色体 连锁视网膜色素变性(XLRP)相关的0PL突触变化、双极细胞异常或内视网膜异常的方法。 该方法包括给予对象有效浓度的组合物,该组合物包含携带编码正常RPGR基因的核酸序 列或其片段的rAAV以及药学上可接受的运载体,所述核酸序列或其片段处于在对象的眼 部细胞中表达基因产物的调节序列的控制下。结果是,对象的视力提高或视力丧失得到阻 止和/或缓解。 在另一个方面,本专利技术提供了一种提高或保持有此需要的对象中XLRP相关的0NL 厚度的方法。该方法包括给予对象有效浓度的组合物,该组合物包含携带编码正常RPGR基 因的核酸序列或其片段的rAAV以及药学上可接受的运载体,所述核酸序列或其片段处于 在对象的眼部细胞中表达基因产物的调节序列的控制下。结果是,对象的视力提高或视力 丧失得到阻止和/或缓解。 在另一个方面,提供了一种治疗或预防有此需要的对象中XLRP的方法。该方法包 括(a)鉴定患有XLRP或具有XLRP发展风险的对象;(b)进行基因型分析并鉴定RFGR基因 中的突变;(c)进行非侵入性视网膜成像和功能研究并鉴定可被靶向用于治疗的残留光 受体区域;以及(d)给予对象有效浓度的组合物,该组合物包含携带编码正常光受体细胞 特异性基因的核酸序列的重组病毒以及药学上可接受的运载体,所述正常光受体细胞特本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种预防、阻止或缓解对象中视网膜色素变性相关视力丧失的方法,所述方法包括给予所述对象有效浓度的组合物,所述组合物包含携带编码正常RPGR基因的核酸序列或其片段的重组腺相关病毒(AAV)以及药学上可接受的运载体,所述核酸序列或其片段处于在所述对象的光受体细胞中表达所述基因产物的调节序列的控制下。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:W·A·贝尔特兰G·D·阿圭里S·G·雅各布森A·V·西德西彦A·S·卢温S·L·博野W·W·豪斯沃斯WT·邓
申请(专利权)人:宾夕法尼亚大学托管会佛罗里达大学研究基金会股份有限公司
类型:发明
国别省市:美国;US

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