一种核-壳双层微球及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种核-壳双层微球的制备方法。步骤：(1)油相A：含药物、聚缩酮或其衍生物的有机溶液；油相B：含聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶液；合并、混合油相A和油相B，高速搅拌得到A/B相；(2)合并、混合得到的A/B相和溶液C，形成乳剂；溶液C是氯化钠和表面活性剂的水溶液；(3)将上述得到的乳剂低速搅拌1-5h，得到固化微球；(4)将得到的固化微球进行离心、洗涤、冷冻干燥，得到核-壳双层微球。本发明专利技术采用聚缩酮或其衍生物作为内核，药物分散在其中，外层聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物包裹，双层微球实现零级释药和脉冲式给药，解决了药物突释较为严重的情况，使得药物可以在体内保持较为恒定速率释放。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，具体涉及一种缩酮或其衍生物-聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物核-壳双层微球及其制备方法。
技术介绍
随着生物技术的发展，蛋白、多肽类药物在临床应用也越加广泛，蛋白、多肽类药物具有高活性、特异性强、低毒性、生物功能明确、有利于临床应用等特点；但是其也具有半衰期短、稳定性差、通透性不好等缺点，并且蛋白、多肽类药物使用剂量一般很小，需要长期给药，口服会经过肝脏代谢，发生首过效应使大部分药物失活，影响疗效，因此将其制备成缓释制剂而注射使用是一种有效的途径。微球制剂是近年来发展起来的药物新剂型，药物分散在基质材料中，经过固化而形成固体实心小球。注射给药后，药物随着骨架降解、溶蚀会缓慢释放出来，以达到缓释的目的。但由于微球表面的粗糙、多孔及表面含有部分药物，因此在释放时会有部分药物快速扩散出来，使体内的血药水平陡然升高，从而产生不良反应，即为突释现象。聚乳酸-羟基乙酸共聚物(以下简称PLGA)是目前应用最广泛的生物可降解高分子材料，其是由丙交酯与乙交酯随机聚合而成，具有良好的生物相容性、无毒及可降解性。在蛋白、多肽类药物制剂研究中，大部分选用PLGA作为载体材料。但PLGA也具有一定缺陷性，即PLGA降解产物为乳酸与羟基乙酸，酸性物质的积累会对组织产生一定刺激性，甚至会产生炎症；另一方面，蛋白、多肽类药物包埋于PLGA之中，其降解所产生的酸性环境会对蛋白或多肽的活性产生影响；再者多数PLGA微球表面具有孔隙，存在突释及包封率低的缺点。为解决蛋白药物在载体材料中不稳定的问题，CN103977410采用聚缩酮(以下简称PCADK)与其他聚合物材料混合作为混合基质，采用复乳-溶剂挥发法来制备长效制剂。由于聚缩酮降解产物为中性，与其它材料混合可降低其它材料尤其是PLGA降解所产生酸性对蛋白药物的影响，但复乳法里的油水界面很容易使蛋白多肽类药物聚集，从而发生构象变化，以致变性。同时该方法制备的微球表现较粗糙，首日突释现象明显，接近15%。因此，有必要研发一种可解决突释现象且包封率高的药物新剂型。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种可解决突释现象且包封率高的核-壳双层微球的制备方法。具体来说，本专利技术提供了如下技术方案:—种核-壳双层微球的制备方法，步骤如下:(I)制备两种单独的油相，分别是油相A:含有药物、聚缩酮或其衍生物的有机溶液；油相B:含有聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶液；合并、混合油相A和油相B，高速搅拌得到A/B相，即ο/ο相；所述聚缩酮或其衍生物与聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物重量比9:1-1:9，优选为6:4-2:8，更优选为3:7-2:8 ；(2)合并、混合步骤(I)得到的A/B相和溶液C，形成乳剂，即o/o/w相；所述溶液C是重量百分比浓度为0.5-10%的氯化钠和重量百分比浓度为0.5-5%的表面活性剂的水溶液；(3)将步骤⑵得到的乳剂低速搅拌l_5h，得到固化微球；(4)将步骤(3)得到的固化微球进行离心、洗涤、冷冻干燥，得到核-壳双层微球。进一步，所述步骤(I)中的药物为生物大分子药物，包括蛋白多肽类大分子药物、核酸、抗体、疫苗和多糖中的一种。进一步，所述步骤(I)中的油相A与油相B中聚合物质量浓度分别为5-20%，优选为 10-15%。进一步，所述步骤(I)中的聚缩酮通过1，4-环己烷二甲醇与2，2_ 二甲氧基丙烷聚合而成，具有缩酮单元结构，缩酮单元中含有两个氧原子，其重均分子量为2000?10000ο进一步，所述步骤(I)中的聚缩酮衍生物为醇类衍生物，优选为二醇类衍生物，其重均分子量为2000?100000。进一步，所述步骤(I)中的聚乳酸-羟基乙酸共聚物为未封端的丙交酯-乙交酯共聚物，其特性粘度为0.1?0.35dl/g ;其重均分子量为4000?45000 ;所述丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50?75:25。进一步，所述步骤(I)中的聚乳酸-羟基乙酸共聚物为未封端的丙交酯-乙交酯共聚物，其特性粘度为0.4?0.9dl/g ;其重均分子量为50000?145000 ;所述丙交酯与乙交酯的摩尔比为65:35?90:10进一步，所述步骤⑴的有机溶液，所述有机溶液中的有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯、庚烷、丙酮、乙腈及氯仿中的至少一种。进一步，所述步骤(2)的表面活性剂为聚乙烯醇、二 -乙基己基琥珀酸酯磺酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、聚乙二醇、聚山梨酯、司盘和泊洛沙姆中的一种。本专利技术还提供一种上述制备方法制备的核-壳双层微球，所述核-壳双层微球包括核和包围在所述核周围的壳，所述核是以聚缩酮或其衍生物为载体材料包裹药物构成，所述壳是聚乳酸-羟基乙酸共聚物构成。本专利技术另提供一种上述制备方法制备的核-壳双层微球，所述核-壳双层微球包括核和包围在所述核周围的壳，所述核是以聚缩酮或其衍生物为载体材料包裹药物构成，所述壳是聚乳酸构成。本专利技术采用聚缩酮或其衍生物作为内核，药物分散在其中，外层PLGA或PLA包裹，双层微球实现零级释药和脉冲式给药，解决了普通微球突释较为严重的情况，使得药物可以在体内保持较为恒定速率释放。【附图说明】图1为本专利技术实施例一中的载有胰岛素的PCADK-PLGA核-壳双层微球的扫描电镜照片；图2为本专利技术实施例一中的载有胰岛素的PCADK-PLGA核-壳双层微球的光学显微镜照片；图3为本专利技术实施例一中的载有胰岛素的PCADK-PLGA核-壳双层微球的体外释放曲线； 图4为本专利技术实施例二中的载有牛血清白蛋白的PCADK-PLGA核-壳双层微球的扫描电镜照片；图5为本专利技术实施例二中的载有牛血清白蛋白的PCADK-PLGA核-壳双层微球的光学显微镜照片；图6为本专利技术实施例二中的载有牛血清白蛋白的PCADK-PLGA核-壳双层微球的体外释放曲线；图7为本专利技术对比例一中的载有胰岛素的PCADK单层微球的扫描电镜照片；图8为本专利技术对比例一中的载有胰岛素的PCADK单层微球的体外释放曲线。【具体实施方式】本专利技术提供了用于制备可以延迟特性释放物质如小分子药物、蛋白质和多肽或活性成分的微球的方法。步骤如下:(I)制备两种单独的油相，分别是油相A:含有药物、聚缩酮或其衍生物的有机溶液；油相B:含有聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶液；合并、混合油相A和油相B，高速搅拌得到A/B相，即ο/ο相；所述聚缩酮或其衍生物与聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物重量比9:1-1:9，优选为6:4-2:8，更优选为3:7-2:8 ；(2)合并、混合步骤(I)得到的A/B相和溶液C，形成乳剂，即o/o/w相；所述溶液C是重量百分比浓度为0.5-10%的氯化钠和重量百分比浓度为0.5-5%的表面活性剂的水溶液；(3)将步骤(2)得到的乳剂低速搅拌l_5h，得到固化微球；(4)将步骤(3)得到的固化微球进行离心、洗涤、冷冻干燥，得到核-壳双层微球。在本专利技术中，步骤(I)被认为是重要的，本专利技术先分别制备油相A和油相B，再将油相A加到油相B中，得到A/B相，即油包油乳剂，具体混合为:在13500rpm高速剪切的条件下，逐滴地将油相A滴加到油相B中，由于油相A与油相B中的聚合物质量浓度分别为15%和10%，且B相体积远大于A相，当油相A滴加到油相B中时，可在一定时间内形成o/ο液滴本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种核‑壳双层微球的制备方法，其特征在于，步骤如下：(1)制备两种单独的油相，分别是油相A：含有药物、聚缩酮或其衍生物的有机溶液；油相B：含有聚乳酸或聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的有机溶液；合并、混合油相A和油相B，高速搅拌得到A/B相，即o/o相；所述聚缩酮或其衍生物与聚乳酸或聚乳酸‑羟基乙酸共聚物重量比为9:1‑1:9；(2)合并、混合步骤(1)得到的A/B相和溶液C，形成乳剂，即o/o/w相；所述溶液C是重量百分比浓度为0.5‑10％的氯化钠和重量百分比浓度为0.5‑5％的表面活性剂的水溶液；(3)将步骤(2)得到的乳剂低速搅拌1‑5h，得到固化微球；(4)将步骤(3)得到的固化微球进行离心、洗涤、冷冻干燥，得到核‑壳双层微球。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：慕宏杰，孙考祥，楚永超，张峰溥，
申请(专利权)人：烟台大学，
类型：发明
国别省市：山东;37