本发明专利技术涉及舒尼替尼苹果酸盐新晶型以及其制备方法，所述的舒尼替尼苹果酸盐使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱，其中FormⅧ在约3.15°，9.43°，10.07°，12.63°，14.85°，15.74°，17.65°，18.96°，20.53°(2θ)处有特征峰；FormⅨ在约3.09°，7.63，9.15°，9.63°，12.16°，12.84°，15.21°，16.13°，18.36°，18.93°，22.47°，27.39°(2θ)处。本发明专利技术还提供了制备舒尼替尼苹果酸盐FormⅧ与FormⅨ的方法。本发明专利技术所获得的舒尼替尼苹果酸盐新晶型具有良好的溶解度、较强的稳定性，适于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及舒尼替尼苹果酸盐新的可药用晶型及其制备方法。 技术背景 舒尼替尼由式（I )表示，化学名称为N--5--2, 4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺，是一种新 型多靶向性酪氨酸激酶抑制剂（TKI)。 多晶型现象被定义为一种物质能以两种或两种以上不同的晶体结构存在。晶型 可以影响药物的固态性质的不同方面，例如其溶解度、稳定性、溶解速率、结晶度、生物利用 度，并影响药物制剂的制备及其性质。 因此，为了追求更好的溶解性、生物利用度或稳定性，针对舒尼替尼苹果酸盐的不 同晶型，已经进行了大量的筛选工作。 专利W02003016305公开并保护了舒尼替尼L-苹果酸无水晶型Form I，专利 CN100364991公开并保护了 Form II及其制备方法。在说明书中指出，Form I具有低吸湿 性，溶于水。进一步研究发现苹果酸Form I在热力学上比Form II更稳定。Form I为优先 晶型。说明书中指出，在25°C下测定Form I在水中溶解度为5mg/mL，该溶解度相对较低， 对药物的生物利用度可能产生不利的影响。 专利W02009104021公开并保护了舒尼替尼苹果酸Form III与Form IV，给出了其 XRPD图谱以及DSC数据。专利W02010010454则公开并保护了与W02009104021中不同的晶 型III、IV以及新的晶型V、VI与W。上述专利均未给出晶体的稳定性、吸湿性、溶解性、颗粒 度等性质。 综上所述，目前筛选得到的舒尼替尼苹果酸盐晶型存在一定的缺陷。对晶型的进 一步筛选可以为改善其物理和化学性质，进而满足药物的临床需要提供更好的选择和机 会。本专利技术提供的舒尼替尼尼苹果酸盐新晶型，在水中或者含水介质中的溶解度有显著提 高，且具有相对良好稳定性，其工艺适合大规模生产。
技术实现思路
为弥补现有技术的不足，得到确信性能良好药学上可接受的舒尼替尼苹果酸盐晶 型，我们筛选了各种不同的溶剂以及结晶方法，最终得到了两种新的晶型。本专利技术提供了上 述两种舒尼替尼苹果酸盐及其制备方法。 所述的舒尼替尼苹果酸盐晶型VDI，其XRD图谱中2 0值有以下特征峰：3. 15°， 9.43°，10.07°，12.63°，14.85°，15.74°，17.65°，18.96°，20. 53°，2 0 值精确度为 ±0. 2〇。 差示扫描量热法分析图谱显示在166°c~167°C处以及176~178°C处有吸热峰。 所述的舒尼替尼苹果酸盐晶型IX，其XRD图谱中2 0值有以下特征峰：3.09°， 7.63,9.15° ,9.63° ,12.16° ,12.84° ,15.21° ,16.13° ,18.36° ,18.93° ,22.47 ° , 27. 39°，2 0值精确度为±0. 2°。 差示扫描量热法分析图谱显示在158°C~161°C处以及176~178°C处有吸热峰 本专利技术还提供了上述舒尼替尼苹果酸盐晶型制备方法，具体如下所述： 舒尼替尼苹果酸盐晶型VID的制备方法为：将舒尼替尼游离碱与苹果酸按摩尔质量 比1:1~1. 5:1，优选1:1~1. 2:1加入有机溶剂，加热溶解。过滤后将滤液冷却至0°C至 KTC，优选5°C，使之析出固体。继续冷却至-KTC至-30°C，优选-25°C。过滤收集析出的 舒尼替尼苹果酸盐固体。 所述制备舒尼替尼苹果酸盐晶型VID的方法中有机溶剂选自醚类，优选四氢呋喃。 加热温度为70°C至90°C，优选85°C。冷却速率为0. 5-2°C /min，优选1°C /min。 舒尼替尼苹果酸盐晶型IX的制备方法为：将舒尼替尼苹果酸盐在水中加热搅拌至 完全溶解。过滤后将滤液加入预冷却至〇°C至-KTC，优选-5°C的有机溶剂中，使之析出固 体。继续搅拌Ih至3h，优选2h。过滤收集析出的舒尼替尼苹果酸盐固体。 所述制备舒尼替尼苹果酸盐晶型IX的方法中有机溶剂选自醚类，优选四氢呋喃。 本专利技术的舒尼替尼具有良好的溶解度、热稳定性以及较低的吸湿性。 比较数据如下： 水中溶解度（mg/ml): 【附图说明】 图1为根据本专利技术实施例1得到的舒尼替尼苹果酸盐Form VID的X-射线粉末衍射 (XRPD)图。 图2为根据本专利技术实施例1得到的舒尼替尼苹果酸盐Form VID的差示扫描量热法 (DSC)图。 图3为根据本专利技术实施例2得到的舒尼替尼苹果酸盐Form IX的X-射线粉末衍射 (XRPD)图。 图4为根据本专利技术实施例2得到的舒尼替尼苹果酸盐Form IX的差示扫描量热法 (DSC)图。 具体实施方法 为了更加详尽的说明本专利技术，给出下列制备实例，但本专利技术的范围不局限于此。 本专利技术的分析检测条件如下： 1、DSC是由美国TA公司的SDT Q600测定，测试条件为120ml/min N2，升温速度 ICTC /min〇 2、X-射线粉末衍射数据是使用 Pert Pro MPD (Multi-Purpose Diffractometer)测定的，光管类型：Empyrean XRD tube Cu LFF HR ;电压电流： 45kV，40mA ;测角仪：PW3050/60立式测角仪，半径240mm ;狭缝：DS = 2°，SS = 1/2° ,mask =15mm, RS = 5. Omm ;探测器：X' Celerator超能探测器；扫描模式：连续扫描；扫描范围： 3° -40° 2 0 ;每步计数时间：20s ;扫描总时间：6min。 实施例1 :舒尼替尼苹果酸盐Form VID 将IOOmg舒尼替尼游离碱和34mg L-苹果酸混合，加入4ml四氢呋喃和0? 5ml 水，加热至65°C使其完全溶解，过滤。将滤液冷却至5°C，2min后以1°C /min的速率降温 至-25°C，维持3h后抽滤，50°C真空干燥约6h后得到93. 5mg舒尼替尼苹果酸盐Form VIL 实施例2 :舒尼替尼苹果酸盐Form VID 将2. OOg舒尼替尼游离碱和0? 68g L-苹果酸混合，加入80ml四氢呋喃和IOml 水，加热至65°C使其完全溶解，过滤。将滤液冷却至5°C，2min后以1°C /min的速率降温 至-25°C，维持3h后抽滤，50°C真空干燥约6h后得到I. 98g舒尼替尼苹果酸盐Form VIL 实施例3 :舒尼替尼苹果酸盐Form IX 将120mg舒尼替尼苹果酸盐加入4ml水中，加热至65°C使其完全溶解，过滤。将滤 液在搅拌条件下加入预冷却至_5°C的四氢呋喃中，有固体析出。继续搅拌2h后抽滤，50°C 真空干燥约6h后得到90. 2mg舒尼替尼苹果酸盐Form IX。 实施例4 :舒尼替尼苹果酸盐Form IX将2. 4g舒尼替尼苹果酸盐加入80ml水中，加热至65°C使其完全溶解，过滤。将滤 液在搅拌条件下加入预冷却至_5°C的四氢呋喃中，有固体析出。继续搅拌2h后抽滤，50°C 真空干燥约6h后得到I. 83g舒尼替尼苹果酸盐Form IX。【主权项】1. 一种舒尼替尼苹果酸盐新晶型VDI，其特征在于所述晶型的X射线粉末衍射图谱 中包括以下 2 0 角所示的特征峰：3. 15°，9. 43°，10.07°，12.63°，14.85°，1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种舒尼替尼苹果酸盐新晶型Ⅷ，其特征在于所述晶型的X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的特征峰：3.15°，9.43°，10.07°，12.63°，14.85°，15.74°，17.65°，18.96°，20.53°。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：上海科胜药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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