【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有以与抗体的接头形式的不稳定的C2或N10保护基团的吡咯并苯并二氮杂(吡咯并苯并二氮杂卓,pyrrolobenzodiazepines)(PBD)。
技术介绍
吡咯并苯并二氮杂一些吡咯并苯并二氮杂(PBD)能够识别和结合于DNA的特定序列;优选的序列是PuGPu。于1965年发现第一PBD抗肿瘤抗生素,安曲霉素(anthramycin)(Leimgruber,etal.,J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965);Leimgruber,etal.,J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。其后,已报道许多自然存在的PBD,并且针对各种类似物已开发超过10种合成途径(Thurston,etal.,Chem.Rev.1994,433-465(1994);Antonow,D.andThurston,D.E.,Chem.Rev.2011111(4),2815-2864)。家族成员包括abbeymycin(Hochlowski,etal.,J.Antibiotics,40,145-148(1987))、奇卡霉素(chicamycin)(Konishi,etal.,J.Antibiotics,37,200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180487;Thurston,etal.,Chem.Brit.,26,767-772(1990);Bose,etal.,Tetr ...
【技术保护点】
一种式L‑(DL)p的结合物,其中,DL是式I或式II:其中:L是抗体(Ab),其是结合至CD22的抗体,所述抗体包含具有根据SEQ ID NO.1的序列的VH结构域;当C2’和C3’之间存在双键时,R12选自由以下组成的组:(ia)C5‑10芳基基团,可选地被选自包含以下的组中的一个或多个取代基取代:卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1‑7烷基、C3‑7杂环基和双‑氧基‑C1‑3亚烷基;(ib)C1‑5饱和脂肪族烷基;(ic)C3‑6饱和环烷基;(id)其中,R21、R22和R23中的每个独立地选自H、C1‑3饱和烷基、C2‑3烯基、C2‑3炔基和环丙基,其中,R12基团中碳原子的总数为不大于5;(ie)其中,R25a和R25b中的一个是H,并且另一个选自:苯基,该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代;吡啶基;和苯硫基;和(if)其中,R24选自:H;C1‑3饱和烷基;C2‑3烯基;C2‑3炔基;环丙基;苯基,该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代;吡啶基;和苯硫基;当C2’和C3’之间存在单键时,R12是其中,R26a和R26b独立地选自H、F、C1‑4饱和烷基、C ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.10.12 US 61/712,924;2012.10.12 US 61/712,928;1.一种式L-(DL)p的结合物,其中,DL是式I或式II:
其中:
L是抗体(Ab),其是结合至CD22的抗体,所述抗体包含具有根
据SEQIDNO.1的序列的VH结构域;
当C2’和C3’之间存在双键时,R12选自由以下组成的组:
(ia)C5-10芳基基团,可选地被选自包含以下的组中的一个或多个
取代基取代:卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂
环基和双-氧基-C1-3亚烷基;
(ib)C1-5饱和脂肪族烷基;
(ic)C3-6饱和环烷基;
(id)其中,R21、R22和R23中的每个独立地选自H、
C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基,其中,R12基团中碳原
子的总数为不大于5;
(ie)其中,R25a和R25b中的一个是H,并且另一个
选自:苯基,该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代;
吡啶基;和苯硫基;和
(if)其中,R24选自:H;C1-3饱和烷基;C2-3烯基;
C2-3炔基;环丙基;苯基,该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧
基的基团取代;吡啶基;和苯硫基;
当C2’和C3’之间存在单键时,
R12是其中,R26a和R26b独立地选自H、F、C1-4饱和
烷基、C2-3烯基,该烷基和烯基基团可选地被选自C1-4烷基氨基和
C1-4烷基酯的基团取代;或当R26a和R26b中的一个是H时,另一个
选自腈和C1-4烷基酯;
R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、
NRR′、硝基、Me3Sn和卤素;
其中,R和R’独立地选自可选取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和
C5-20芳基基团;
R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝
基、Me3Sn和卤素;
R″是C3-12亚烷基基团,该链可以由一个或多个以下项所中断:
杂原子,例如O、S,NRN2(其中RN2是H或C1-4烷基),和/或芳环,
例如苯或吡啶;
Y和Y′选自O、S或NH;
R6’、R7’、R9’分别选自与R6、R7和R9相同的基团;
[式I]
RL1’是用于连接至抗体(Ab)的接头;
R11a选自OH、ORA,其中,RA是C1-4烷基和SOzM,其中,z
是2或3并且M是单价的药学上可接受的阳离子;
R20和R21或者一起形成它们连接的氮和碳原子之间的双键;或
者
R20选自H和RC,其中,RC是封端基团;
R21选自OH、ORA和SOzM;
当C2和C3之间存在双键时,R2选自由以下组成的组:
(ia)C5-10芳基基团,可选地被选自包含以下的组中的一个或多个
取代基取代:卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂
环基和双-氧基-C1-3亚烷基;
(ib)C1-5饱和脂肪族烷基;
(ic)C3-6饱和环烷基;
(id)其中,R11、R12和R13中的每个独立地选自H、
C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基,其中,R2基团中碳原
子的总数不大于5;
(ie)其中,R15a和R15b中的一个是H,并且另一
个选自:苯基,该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取
代;吡啶基;和苯硫基;和
(if)其中,R14选自:H;C1-3饱和烷基;C2-3烯基;
C2-3炔基;环丙基;苯基,该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧
基的基团取代;吡啶基;和苯硫基;
当C2和C3之间存在单键时,
R2是其中,R16a和R16b独立地选自H、F、C1-4饱
和烷基、C2-3烯基,该烷基和烯基基团可选地被选自C1-4烷基氨基和
C1-4烷基酯的基团取代;或当R16a和R16b中的一个是H时,另一个
选自腈和C1-4烷基酯;
[式II]
R22是式IIIa、式IIIb或式IIIc:
其中,A是C5-7芳基基团,并且或者
(i)Q1是单键,并且Q2选自单键和-Z-(CH2)n-,其中Z选自单键、
O、S和NH,并且n是1至3;或者
(ii)Q1是-CH=CH-,并且Q2是单键;
(b)其中,
RC1、RC2和RC3独立地选自H和未取代的C1-2烷基;
(c)其中,Q选自O-RL2’、S-RL2’和NRN-RL2’,并且RN选自H、甲
基和乙基;
X选自包括以下的组:O-RL2’、S-RL2’、CO2-RL2’、CO-RL2’、
NH-C(=O)-RL2’、NHNH-RL2’、CONHNH-RL2’、NRNRL2’,其中,RN选自包括H和C1-4烷基的组;
RL2’是用于连接至抗体(Ab)的接头;
R10和R11或者一起形成它们连接的氮和碳原子之间的双键;或
者
R10是H并且R11选自OH、ORA和SOzM;
R30和R31或者一起形成它们连接的氮和碳原子之间的双键;或
者
R30是H并且R31选自OH、ORA和SOzM。
2.根据权利要求1所述的结合物,其中,所述结合物不是:
3.根据权利要求1或权利要求2所述的结合物,其中,R7选自H、OH
和OR。
4.根据权利要求3所述的结合物,其中,R7是C1-4烷氧基基团。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的结合物,其中,Y是O。
6.根据前述权利要求中任一项所述的结合物,其中,R”是C3-7亚烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的结合物,其中,R9是H。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的结合物,其中,R6选自H和卤
素。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的结合物,其中,C2’和C3’之间
存在双键,并且R12是C5-7芳基基团。
10.根据权利要求9所述的结合物,其中,R12是苯基。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的结合物,其中,C2’和C3’之间
存在双键,并且R12是C8-10芳基基团。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的结合物,其中,R12带有1至
3个取代基基团。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的结合物,其中,所述取代基选
自甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、
吗啉代和甲基-苯硫基。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的结合物,其中,C2’和C3’之间
存在双键,并且R12是C1-5饱和脂肪族烷基基团。
15.根据权利要求16所述的化合物,其中,R12是甲基、乙基或丙基。
16.根据权利要求1至8中任一项所述的结合物,其中,C2’和C3’之间
存在双键,并且R12是C3-6饱和环烷基基团。
17.根据权利要求16所述的结合物,其中,R12是环丙基。
18.根据权利要求1至8中任一项所述的结合物,其中,C2’和C3’之间
存在双键,并且R12是下式的基团:
19.根据权利要求18所述的结合物,其中,所述R12基团中碳原子的总
数不大于4。
20.根据权利要求19所述的结合物,其中,所述R12基团中碳原子的总
数不大于3。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的结合物,其中,R21、R22和
R23中的一个是H,另外两个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、
C2-3炔基和环丙基。
22.根据权利要求18至20中任一项所述的结合物,其中,R21、R22和
R23中的两个是H,另外一个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、
C2-3炔基和环丙基。
23.根据权利要求1至8中任一项所述的结合物,其中,C2’和C3’之间
存在双键,并且R12是下式的基团:
24.根据权利要求23所述的结合物,其中,R12是以下基团:
25.根据权利要求1至8中任一项所述的结合物,其中,C2’和C3’之间
存在双键,并且R12是下式的基团:
26.根据权利要求25所述的结合物,其中,R24选自H、甲基、乙基、
乙烯基和乙炔基。
27.根据权利要求26所述的结合物,其中,R24选自H和甲基。
28.根据权利要求1至8中任一项所述的结合物,其中,C2’和C3’之间
存在单键,R12是并且R26a和R26b都是H。
29.根据权利要求1至8中任一项所述的结合物,其中,C2’和C3’之间
存在单键,R12是并且R26a和R26b都是甲基。
30.根据权利要求1至8中任一项所述的结合物,其中,C2’和C3’之间
存在单键,R12是R26a和R26b中的一个是H,并且另一个
选自C1-4饱和烷基、C2-3烯基,该烷基和烯基基团是可选取代的。
[式I]
31.根据权利要求1至30中任一项所述的结合物,其中,C2和C3之间
存在双键,并且R2是C5-7芳基基团。
32.根据权利要求31所述的结合物,其中,R2是苯基。
33.根据权利要求1至30中任一项所述的结合物,其中,C2和C3之间
存在双键,并且R1是C8-10芳基基团。
34.根据权利要求31至33中任一项所述的化合物,其中,R2带有1至
3个取代基基团。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的结合物,其中,所述取代基
选自甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪
基、吗啉代和甲基-苯硫基。
36.根据权利要求1至30中任一项所述的结合物,其中,C2和C3之间
存在双键,并且R2是C1-5饱和脂肪族烷基基团。
37.根据权利要求36所述的结合物,其中,R2是甲基、乙基或丙基。
38.根据权利要求1至30中任一项所述的结合物,其中,C2和C3之间
存在双键,并且R2是C3-6饱和环烷基基团。
39.根据权利要求38所述的结合物,其中,R2是环丙基。
40.根据权利要求1至30中任一项所述的结合物,其中,C2和C3之间
存在双键,并且R2是下式的基团:
41.根据权利要求40所述的结合物,其中,所述R2基团中碳原子的总
数不大于4。
42.根据权利要求41所述的结合物,其中,所述R2基团中碳原子的总
数不大于3。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的结合物,其中,R11、R12和
R13中的一个是H,另外两...
【专利技术属性】
技术研发人员:帕特里修斯·亨德里克斯·科内利斯·范贝克尔,菲利普·威尔逊·霍华德,
申请(专利权)人:ADC疗法责任有限公司,麦迪穆有限责任公司,
类型:发明
国别省市:瑞士;CH
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