一种式(I)所示的索非布韦中间体——(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯的合成方法，包括：化合物III在改性红铝的作用下，生成化合物III的还原产物化合物IV，化合物IV在N,N-二甲基甲酰胺的催化作用下，经氯化亚砜氯代生成氯代物化合物V，化合物V经过将有机物料与铝盐分离后，直接经与化合物VI即N-苯甲酰基-O-(三甲硅基)胞嘧啶缩合，醋酸溶液水解处理得式(I)所示的(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯。本发明专利技术方法具有收率高、操作方便且适合工业化生产的优势。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种（2' R) -N-苯甲酰基-2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基胞苷-3'，5' -二 苯甲酸酯的合成方法。
技术介绍
索非布韦（化合物II)，又名：索氟布韦，英文名：Sofosbuvir，是吉利德公司开发 用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局（FDA)批准在 美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局（EMEA)批准在欧盟各国上市。该药物是 首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药，市场容量巨大。索非布韦合成 工艺中，工业上的常用的路线如下（参考文献：J. 〇rg. Chem.，2009,74,6819-6824 ; US2010056770(2010) ； US2103324709 (2013))： 索非布韦关键中间体（2' R)-N-苯甲酰基-2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基胞 苷-3'，5'-二苯甲酸酯（化合物I) 一般以3, 5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核 糖-γ_内酯（化合物III)为原料，经改性红铝还原，生成甲基苯甲酸酯（化合物IV)，化合物IV经氯 代生成甲基苯甲 酸酯（化合物V)，化合物V在四氯化锡催化下与经与N-苯甲酰基-0-(三甲硅基）胞嘧啶 (化合物VI)缩合，醋酸溶液水解处理后而得： 其中，由化合物VI合成化合物V文献报道有经磺酰氯/四丁基溴化胺（参考文献：J. Org. Chem. ,2009,74,6819-6824 ； US2010056770 (2010) ； US2103324709 (2013)) 及三苯基磷/NCS 氯代而得（参考文献： 2009152095 (2009) ; WO 2010075549(2010)) 氯代而得： 上述方法中，以三苯基磷/NCS为氯代试剂的工艺中，所用试剂三苯基磷及NCS价 格较贵，且所见文献报道中（参考文献： 2009152095 (2009) ;W0 2010075549(2010)) 均以柱层析的方法得到氯代物（化合物V)，该方法无法应用于工业生产。故实际生产中， 以磺酰氯/四丁基溴化铵工艺较为常用。在磺酰氯/四丁基溴化铵的工艺中，由于磺酰氯 氯代时所副产的氯磺酸沸点较高（151°C )，在氯代反应后，除去比较麻烦，文献通常在其反 应后，用大量的柠檬酸钠水溶液水解（约4. 4当量），然后水洗而分离得到氯代物（化合物 V)。通过柠檬酸钠体系对PH的缓冲，可以减少氯代物的水解，但该过程因而产生较大的废 水。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种收率高、操作方便且适合工业化生产的（2' R)-N-苯甲 酰基-2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基胞苷-3'，5' -二苯甲酸酯的合成方法。 为实现本专利技术的专利技术目的，采用如下技术方案： -种式（I)所示的（2' R) -N-苯甲酰基-2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基胞苷-3'，5' -二 苯甲酸酯的合成方法，包括： 化合物III即3, 5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -内酯在改 性红铝（红铝与等摩尔的三氟乙醇反应而得）的作用下，生成化合物III的还原产物化合 物IV即甲基 苯甲酸酯，化合物IV在N，N-二甲基甲酰胺（DMF)的催化作用下，经氯化亚砜氯代生成氯 代物化合物V即 甲基苯甲酸酯，化合物V经过将有机物料与铝盐分离后，直接经与化合物VI即N-苯甲 酰基-〇_(三甲硅基）胞嘧啶缩合，醋酸溶液水解处理得式（I)所示的（2'R)-N-苯甲酰 基-2' -脱氧_2' -氟-2' -甲基胞苷-3'，5' -二苯甲酸酯，反应式如下： 进一步，所述合成方法具体按照如下步骤操作： 化合物III以改性红铝为还原剂，在甲苯中反应生成化合物III的还原产物化合 物IV，所得化合物IV不需要经进一步处理，加入N，N-二甲基甲酰胺为催化剂，控制温度 在-30~5°C滴加反应所需的氯化亚砜，滴加完毕后控制温度在10~35°C使化合物IV氯代 生成氯代产物化合物V，反应完升温赶走过程中产生的氯化氢及二氧化硫，减压蒸干甲苯， 再加入甲苯，将有机物萃出，得化合物V的甲苯溶液，将化合物V的甲苯溶液浓缩至干，加二 氯甲烷溶解得化合物V的二氯甲烷溶液，化合物V的二氯甲烷溶液与化合物VI混合，滴加 四氯化锡进行缩合反应，缩合后，经醋酸溶液水解处理得目标产物化合物I的二氯甲烷溶 液，所得溶液经精制除异构体得目标产物化合物I。 本专利技术中，化合物III在改性红铝作用下反应生成化合物IV、化合物V与化合物 VI缩合以及随后的醋酸溶液水解、化合物I的精制均可按照现有文献的报道进行操作。 进一步，化合物III与氯化亚砜的投料摩尔比为I :2. 75~4. 0,优选为1:3. 5。 进一步，化合物III与DMF的投料摩尔比为1 :0. 18~0. 4,优选为1:0. 2。 进一步，氯化亚砜的加入温度控制在-30~5°C，优选为-20~-15°C 进一步，加料完毕后控制氯代反应温度在10~35 °C，优选为20~25 °C。 本专利技术具有以下有益结果： 1.在氯代阶段，以氯化亚砜/N，N-二甲基甲酰胺（S0C12/DMF)替代磺酰氯/四丁 基溴化铵为氯代试剂，通过将生成的副产物及过量的氯代亚砜经蒸馏的方式除去，避免其 后处理过程中使用水，降低了氯代产物的水解风险及水中溶解的损失，提高了产物的收率。 2.由于氯代阶段后处理减少了水解步骤，使得废水量减少，过程环保安全，且工业 操作更简便。 下面结合实施例对本专利技术作进一步说明：【具体实施方式】 以下典型反应用来举例说明本专利技术。在本领域内技术人员对专利技术所做的简单替换 或改进等均属于本专利技术所保护的技术方案之内。 实施例1 (2' R)-N-苯甲酰基-2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基胞苷-3'，5' -二苯甲酸 酯的制备 -25~-15°C温度，氮气保护下，100克的红铝（70%含量），滴入35克甲苯与35克 三氟乙醇的混和液，滴完升温至室温再搅拌1小时，待用。 -20~-15 °C温度，氮气保护下，74 4克（0· 2mol) 3, 5-二苯甲酰基-2-去 氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ -内酯（化合物III)，150克甲苯加入反应瓶中，慢慢滴入上 步改性的红铝溶液148克，约3小时滴完，滴完后保温30分钟，TL当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式(I)所示的(2'R)‑N‑苯甲酰基‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基胞苷‑3',5'‑二苯甲酸酯的合成方法，包括:化合物III即3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯在改性红铝的作用下，生成化合物III的还原产物化合物IV即[(2R,3R,4R)‑3‑(苯甲酰基氧)‑4‑氟‑5‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基]甲基苯甲酸酯，化合物IV在N,N‑二甲基甲酰胺的催化作用下，经氯化亚砜氯代生成氯代物化合物V即[(2R,3R,4R)‑3‑(苯甲酰基氧)‑4‑氟‑5‑氯‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基]甲基苯甲酸酯，化合物V经过将有机物料与铝盐分离后，直接经与化合物VI即N‑苯甲酰基‑O‑(三甲硅基)胞嘧啶缩合，醋酸溶液水解处理得式(I)所示的(2'R)‑N‑苯甲酰基‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基胞苷‑3',5'‑二苯甲酸酯，反应式如下:
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：游金宗，蒋善会，郭红强，何牮石，蔡金元，
申请(专利权)人：江苏科本医药化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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