一种恩他卡朋A型晶的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种用于恩他卡朋A型晶的制备方法，该制备方法包括：以C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇为溶剂对恩他卡朋进行重结晶。本发明专利技术的制备方法具有溶剂毒性低、操作简单、操作时间短、成本低廉、产物收率高质量好等优点，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学
，涉及一种恩他卡朋A型晶的制备工艺，该晶型为恩他卡朋的药用晶型。
技术介绍
恩他卡朋属于儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，它是一种可逆的、特异性的、主要作用于外周的COMT抑制剂，与左旋多巴制剂同时使用。本品通过抑制COMT酶减少左旋多巴代谢为3-氧位-甲基多巴(3-0MD)，这使左旋多巴的生物利用度增加，并增加了脑内可利用的左旋多巴总量，这种作用已在临床试验中得到证实。临床试验显示，左旋多巴加用本品可延长〃开〃的时间达16%，缩短〃关〃的时间达24%。本品主要抑制周围组织中的C0MT。红细胞内的COMT抑制作用与本品的血浆浓度密切相关，而体现了 COMT抑制作用的可逆性。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。专利国际申请W02007135406A2公开的恩他卡朋晶型有α型、β型、γ型、ε型、δ型、ζ型，美国专利US5135950A公开的恩他卡朋晶型有A型晶，专利国际申请W02005066117A1公开的恩他卡朋晶型有C型、D型，美国专利申请US2008076825A1公开的恩他卡朋晶型有E型，中国专利申请CN200880004234.6公开了恩他卡朋G型晶。Or1n-yhtyma公司在美国专利US5135950A中公开了恩他卡朋A型晶的制备方法，其主要制备工艺如下: 将恩他卡朋粗品加入含有1%氢溴酸的乙酸中，加热至回流溶解。缓慢降温至20°C，保温搅拌20小时，再降温至15°C，保温搅拌6小时，抽滤，用乙酸及甲苯洗涤，45°C减压干燥，收率80%。该方法使用的溶剂对人体的刺激性强，毒性大，析晶时间长，造成生产成本过高等缺点。
技术实现思路
本专利技术人在恩他卡朋A型晶的制备过程中，发现采用醇类或含水醇类，替代含有1%氢溴酸的乙酸对产品进行重结晶，不仅得到恩他卡朋A型晶，而且，仅需在溶解样品后自然降温、冷却、过滤即得目标产物，克服了现有技术用刺激性强的溶剂溶解、冷却，析晶26小时，过滤等操作才能获得目标产品，生产周期长，对人体的刺激性强，生产成本较高。本专利技术的目的是提供一种用制备恩他卡朋A型晶的新方法，该方法大幅缩短了后处理时间，缩短了生产周期，降低了生产综合成本及溶剂对人体的刺激性，更适宜工业化生产。同时，本方法通过控制降温速度消除了 US5135950A使用低碳数醇类产生的混晶现象，所得产品的X衍射数据、红外吸收数据与US5135950A完全吻合，确认了产品的晶型为A型晶。具体而言，本专利技术提供了一种用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其包括以下步骤: a.C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇加热溶解恩他卡朋粗品； b.降温，冷却，进行抽滤，减压干燥。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其中，步骤a中所述的C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇中的C1-C4烷醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、或正丁醇，优选地，选自甲醇、乙醇、正丙醇、或异丙醇。所述含水的C1-C4烷醇是指70-99体积％的C1-C4烷醇水溶液，优选地为80-99体积％的C1-C4烷醇水溶液，特别优选地为95体积％的乙醇水溶液。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其中，步骤a中恩他卡朋粗品可根据CN200880004234.6实施实例制备得到。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其中，步骤a中C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇体积与恩他卡朋粗品的重量比为7~20:1。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其中，步骤a中加热的温度为50-100° C，优选地，加热温度至C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇的回流温度。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其中，步骤b的降温为30~40min降温至20-40° C，20~35min内再冷却至-5° C至15° C，优选地为 0-10° Co在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其中，步骤b减压干燥的温度为35~60° Co本专利技术的有益结果在于:本专利技术提供的恩他卡朋A型晶制备的方法，大幅简化了后处理工序，缩短了生产周期，提高了收率，降低了生产综合成本及对人体的刺激性，更适宜于工业化生产。同时，本方法通过控制降温速度消除了 US5135950A使用低碳数醇类产生的混晶现象，生成晶型的X衍射数据、红外吸收数据与US5135950A完全吻合，确认生成的晶型为A型晶。【附图说明】 图1表示的是本专利技术实施例1的红外光谱图。图2表示的是本专利技术实施例1的X-衍射图。图3表示的是本专利技术实施例2的红外光谱图。图4表示的是本专利技术实施例2的X-衍射图。【具体实施方式】 下面通过本专利技术实施例进行具体描述本专利技术的实施方案。X-射线粉末衍射 测定方法：中国药典2010版二部附录IXF，X-射线粉末衍射法； 仪器：日本岛津公司XRD-6000。红外吸收光谱 测定方法：中国药典2010版附录IVC，红外分光光度法， 仪器：AfTinity-IS红外分光光谱仪。实施例I恩他卡朋A型晶的制备 取100. Og恩他卡朋粗品，IOOOml无水乙醇投入三口瓶中，搅拌下加热至回流溶清，30~40min降温至20~40°C，20~35min内降温至0~10°C，抽滤，滤饼40°C减压烘干，得93. 9g黄色粉末，收率93. 9%。实施例2恩他卡朋A型晶的制备 取100. Og恩他卡朋粗品，IOOOml 95%乙醇投入三口瓶中，搅拌下加热至回流溶清，30~40min降温至20~40°C，20~35min内降温至0~10°C，抽滤，滤饼40°C减压烘干，得95. Og黄色粉末，收率95. 0%。实施例3恩他卡朋A型晶的制备 取100. Og恩他卡朋粗品，1200ml异丙醇投入三口瓶中，搅拌下加热至回流溶清，30~40min降温至20~40°C，20~35min内降温至0~10°C，抽滤，滤饼55°C减压烘干，得92. Og黄色粉末，收率92. 0%。实施例4恩他卡朋A型晶的制备 取100. Og恩他卡朋粗品，1500ml正丙醇投入三口瓶中，搅拌下加热至回流溶清，30~40min降温至20~40°C，20~35min内降温至0~10°C，抽滤，滤饼60°C减压烘干，得93. Og黄色粉末，收率93. 0%。实施例5恩他卡朋A型晶的制备 取100. Og恩他卡朋粗品，1300ml甲醇投入三口瓶中，搅拌下加热至回流溶清，30~40min降温至20~40°C，20~35min内降温至0~10°C，抽滤，滤饼45°C减压烘干，得93. 6g黄色粉末，收率93. 6%。最后说明的是，以上实施例仅用以说明本专利技术的技术方案而非限制，尽管通过参照本专利技术的优选实施例已经对本专利技术进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作为各种各样的改变，而不偏离所附权本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备恩他卡朋A型晶的方法，其包括以下步骤：a. C1‑C4烷醇或含水的C1‑C4烷醇加热溶解恩他卡朋粗品；b降温，冷却，进行抽滤，减压干燥。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王飞，邓祥林，罗礼平，代毅，谢侨，余佳，黄燕梅，刘小伟，
申请(专利权)人：重庆植恩药业有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;85