生物活性聚合物制造技术

一种氨基胍和/或1,3‑二氨基胍与一种或更多种二胺的缩聚产物即具有以下式(I)的聚胍衍生物：其中X选自‑NH2、氨基胍基和1,3‑二氨基胍基；Y选自‑H和‑R1‑NH2；或X和Y一起代表化学键以给出环状结构；R1选自包含2个至20个碳原子的二价有机基团，其中一个或更多个碳原子任选地被O或N替代；a和b各自为0或1，其中若不含1,3‑二氨基胍单元时，a+b≠2；R2选自‑H和‑NH2，其中当a+b＝0时，R2为‑NH2，当a+b＝1时，R2为‑H或‑NH2，当a+b＝2时，R2为‑H；并且n≥2；或其盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生物活性聚合物
本专利技术涉及一种新的生物活性聚合物，及其作为杀生物剂的用途。
技术介绍
具有下列通式的聚胍及其各种衍生物很久以来就是公知的。早在1943年，专利文献在美国专利2,325,586中描述了用于通过i)胍或其盐与二胺、ii)卤化氰与二胺、iii)二氰胺与二胺、或iv)异腈二卤化物与二胺的缩聚、或v)两种二氰二胺一起的缩聚(这产生了氰基取代的聚胍)来制备各种聚胍的若干种方法，以及如此制备的聚胍作为染料助剂的用途：i)ii)iii)iv)v)早在那个时候，在被公开的反应i)至iv)中的二胺是亚烷基二胺和苯二胺以及氧化烯二胺或其他聚醚二胺，所述聚醚二胺后来也被称为几十年后，此类聚胍也被证明是优良的杀生物剂。因此以奥斯卡施密特(OskarSchmidt)为中心的团队在WO99/54291A1中公开了杀微生物的聚六亚甲基胍的制备；在WO01/85676A1中公开了杀生物的聚胍，所述杀生物的聚胍通过使胍与聚氧化烯缩合来制备；并且在WO2006/047800A1中公开了充当杀生物剂、特别地充当杀真菌剂的聚胍衍生物，其通过使胍与亚烷基二胺和氧化烯二胺的混合物缩聚来制备，并且其被认为具有比含有两种类型的二价基团R1中的仅仅一种的聚合物的毒性更低的毒性。WO02/30877A1描述作为消毒剂的类似聚胍，其在链中另外包含亚苯基部分。俄国研究团队(Tets，Tets和Krasnov)在US2011/0269936A1和EP2,520,605A1来源于的WO2011/043690A1中公开以下式的杀生物的聚胍，该杀生物的聚胍通过在水合肼的存在下使胍和六亚甲基二胺缩聚来制备：因此肼在缩聚期间–至少在形式上–替代仅一个胍部分中的或两个胍部分中的氨基，这被认为产生嵌段共聚物，其中聚(六亚甲基胍)嵌段与聚(六亚甲基氨基胍)嵌段交替，且这两种类型的嵌段分别通过胍-二聚体相互连接，如下所示：所述聚合物及其酸加成盐也被认为充当对抗细菌、病毒和真菌的杀生物剂。然而在制备了7种不同聚合物的本申请的说明书所描述的实施例中，除了指明实施例1中的聚合物为“固态的、几乎无色的、透明的物质”外，对所得到的产物没有给出任何物理数据。关于在胍和二胺的缩聚期间可以形成的可能的结构，有出自格拉茨理工大学的研究团队的若干篇论文，例如Albert等人，Biomacromolecules4(6),1811-1817(2003)，以及Feiertag等人，Macromol.Rap.Comm.24(9),567-570(2003)。除了用起始单体中的一种终止线性聚合物链的不同的可能性之外，通常还形成以不可忽视的部分(该部分还取决于二胺的链长)的具有以下通式的环状分子：实际上，上述聚胍衍生物的主要缺点一方面在于该产品不可忽视的毒性，以及–在使用高反应性组分的情况下-其制备过程成本相对较高，另一方面在于使用了毒理学上公知的有问题的组分，如肼。
技术实现思路
因此本专利技术的目的在于，以尽可能简单且经济并且避免上述缺点的方式制备新的、毒性较小但仍有效杀生物的聚胍。本专利技术的所述目的通过提供氨基胍和/或1,3-二氨基胍与一种或更多种二胺的新的缩聚产物即具有以下式(I)的聚胍衍生物：其中X选自-NH2、氨基胍基和1,3-二氨基胍基；Y选自-H和-R1-NH2；或X和Y一起代表化学键以给出环状结构；R1选自包含2个至20个碳原子的二价有机基团，其中一个或更多个碳原子任选地被O或N替代；a和b各自为0或1，其中若不含1,3-二氨基胍单元时，a+b≠2；R2选自-H和-NH2，其中当a+b＝0时，R2为-NH2，当a+b＝1时，R2为-H或-NH2，并且当a+b＝2时，R2为-H；并且n≥2；或其盐来实现。式(I)的新聚胍衍生物在活性测定中已被证明是有效的抗微生物物质，但令人惊讶的是该物质所表现出的毒性明显比上面引用的文件WO2011/043690A1、US2011/0269936A1和EP2,520,605A1中描述的结构类似的聚合物的毒性低得多，这一点通过本专利技术后面的实施例和比较例得以证实。不希望受到理论的束缚，专利技术人假定，氨基胍基团和二氨基胍基团比胍基团更亲和人类的真核细胞，特别是比包含上述肼桥连的胍二聚体的那种聚合物更亲和。此外在公开的方法中避免在聚合过程中使用有毒组分水合肼，该水合肼根据现有技术可能作为剩余单体存在于某些聚合物中。上述式(I)不仅描述了(单)氨基胍(以下简称为MAG)的缩聚产物，而且还描述了1,3-二氨基胍(以下简称为DAG)的缩聚产物。可按如下方式解释式(I)，即在伴随氨的分离进行的缩聚期间，MAG基团和DAG基团可以通过其氨基或互变异构的亚氨基以及其腙基-(肼基)-部分参与缩聚。因此，MAG以及DAG作为起始单体存在三种不同的整合到本专利技术所述聚合物链中的可能性。若为MAG则式(I)中唯一的腙基部分，若为DAG那么唯一的亚氨基/氨基部分可以指向左侧、右侧或上方。这对MAG来说意味着在式(I)中有以下可能的参数：a＝1，b＝0，R2是-H：腙基部分指向左侧；a＝0，b＝1，R2是-H：腙基部分指向右侧；或a＝0，b＝0，R2是-NH2：腙基部分指向上方。对DAG来说有以下可能的参数组合：a＝0，b＝1，R2是-NH2：氨基/亚氨基部分指向左侧；a＝1，b＝0，R2是-NH2：氨基/亚氨基部分指向右侧；或a＝1，b＝1，R2是-H：氨基/亚氨基部分指向上方。不受限于此，所得到的缩聚物的NMR光谱(这将在本专利技术的后面实施例中进行描述)，看上去足以证明在缩聚反应期间始终得到了三种可能取向中的若干个的混合物，其中这是以在链内出现了一种单体或同一单体的多种取向为基础的(这一点尚不能100％解释清楚)。在这方面应该明确地指出的是，胍基部分的C＝N-双键的位置–以及取代基R2在双键上的空间位置–受到一般的互变异构效应的影响。这也就是说，胍的双键可在链的内部或在链的外部，且R2可以指向左侧或右侧。因此以上式(I)的缩聚产物的互变异构体也在本专利技术的范围中。用于X和Y的上述选项由终止链的不同可能性造成-取决于是否使用MAG、DAG、或两者的混合物作为起始单体–包括环化成环状缩聚物的可能性在内。也请参阅前面引用的Albert等人和Feiertag等人的论文。当然同样的选项适用于末端的氨基胍基-(MAG-)和1,3-二氨基胍基-(DAG-)部分，正如适用于链内一样，即对链的附接可以通过任何氮原子。根据本专利技术，R1基团可以是直链、支链或环状的，饱和或不饱和的，含有2个至20个碳原子、优选4个至18个碳原子、更优选6个至12个碳原子的二价烃基，其中某些碳原子可由O和/或N替代。以上优选是进行了如下考虑之后的结果。在R1基团很短时，活性MAG部分或DAG部分彼此靠的很近，这可能会降低聚合物的活性；然而在较长基团的情况下它们彼此相距较远。因此具有多于20个原子的基团基本上是可能的，但从经济角度来看它们并非是优选的，因为其产生式(I)的聚合物，其中每个重量单位含有相对较少的抗感染有效的胍基部分。优选地，R1基团选自亚烷基，其中一个或更多个碳原子任选地被O或N替代，以增加链的亲水性，更优地R1选自以下通式(Ⅱ)至(V)的基团：其中Z1至Z4各自独立地代表选自O和N的杂原子，且脚标c至g本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氨基胍和/或1,3‑二氨基胍与一种或更多种二胺的缩聚产物即具有以下式(I)的聚胍衍生物：其中X选自‑NH2、氨基胍基和1,3‑二氨基胍基；Y选自‑H和‑R1‑NH2；或X和Y一起代表化学键以给出环状结构；R1选自包含2个至20个碳原子的二价有机基团，其中一个或更多个碳原子任选地被O或N替代；a和b各自为0或1，其中若不含1,3‑二氨基胍单元时，a+b≠2；R2选自‑H和‑NH2，其中当a+b＝0时，R2为‑NH2，当a+b＝1时，R2为‑H或‑NH2，当a+b＝2时，R2为‑H；并且n≥2；或其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.01.25 AT A53/20131.一种氨基胍和/或1,3-二氨基胍与一种或更多种二胺的缩聚产物即具有以下式(I)的聚胍衍生物：其中X选自-NH2、氨基胍基和1,3-二氨基胍基；Y选自-H和-R1-NH2；或X和Y一起代表化学键以给出环状结构；R1选自包含2个至20个碳原子的二价有机基团，其中一个或更多个碳原子任选地被O或N替代；a和b各自为0或1，其中若不含1,3-二氨基胍单元时，a+b≠2；R2选自-H和-NH2，其中当a+b＝0时，R2为-NH2，当a+b＝1时，R2为-H或-NH2，当a+b＝2时，R2为-H；并且n≥2；或其盐。2.如权利要求1所述的聚胍衍生物，其特征在于，R1选自亚烷基，其中一个或更多个碳原子任选地被O或N替代。3.如权利要求2所述的聚胍衍生物，其特征在于，R1选自具有下列通式(II)至(V)的基团：其中Z1至Z4各自独立地代表选自O和N的杂原子，且脚标c至g各自独立地代表1至12范围内的整数，使得R1基团原子的总数目不超过20。4.如权利要求3所述的聚胍衍生物，其特征在于，在一个R1基团内所有的杂原子Z是O或N。5.如权利要求4所述的聚胍衍生物，其特征在于，R1代表聚醚二胺的二价基团。6.如权利要求1至5中任一项所述的聚胍衍生物，其特征在于，n＝2至6。7.如权利要求1至5中任一项所述的聚胍衍生物，其特征在于，其作为呈以下的形式的酸加成盐存在：氯化氢，溴化氢，碘化氢，硫酸盐，碳酸盐，硼酸盐，氰酸盐，硫氰酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，乙酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐或这些酸中的一种的偏酯，条件是，它们是双官能的或更高官能的，或作为这些盐和/或偏酯中的两种或更多种的混合物存在。8.如权利要求6所述的聚胍衍生物，其特征在于，其作为呈以下的形式的酸加成盐存在：氯化氢，溴化氢，碘化氢，硫酸盐，碳酸盐，硼酸盐，氰酸盐，硫氰酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，乙酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐或这些酸中的一种的偏酯，条件是，它们是双官能的或更高官能的，或作为这些盐和/或偏酯中的两种或更多种的混合物存在。9.一种用于通过胍衍生物或其盐与二胺的缩聚制备如权利要求1至8中任一项所述的聚胍衍生物的方法，其特征在于，通过加热将氨基胍或1,3-二氨基胍或其酸加成盐与至少一种二胺H2N-R1-NH2缩聚。10....

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大·普雷奇，迈克尔·纳格尔，克里斯托夫·维斯纳，海因茨·布格曼，
申请(专利权)人：海洋生命学医药有限公司，
类型：发明
国别省市：奥地利;AT