一种多取代稠合吲哚并吲哚类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种多取代稠合吲哚并吲哚类化合物的制备方法。其包括如下步骤：在催化剂存在下，将式II所示化合物和式III所示化合物于有机溶剂中进行分子内环化反应，得到式I所示化合物。本发明专利技术的制备方法具有经济、便捷、普适和绿色的特点，能制备得到高附加值的杂环化合物。

【技术实现步骤摘要】
一种多取代稠合吲哚并吲哚类化合物的制备方法
本专利技术属于精细化工产品催化合成领域，具体涉及一种多取代稠合吲哚并吲哚类化合物的制备方法。
技术介绍
吲哚及其衍生物是常见的一类具有药理活性和生物活性的杂环化合物，并且吲哚骨架是一类重要的结构基序，广泛的存在于天然产物，染料，材料及各种药物化学中间体，抗生素，抗癌药物和抗HIV药物中。例如，1963年，美国默克公司研发的吲哚美辛(Indometacin)，它可以作为一类重要的非甾体抗炎药(NSAID)，可消炎止痛、治疗发热等病症；泰尔紫(Tyrianpurple)，一种从海螺分秘物中提取出来的经氧化后得到的染料；从海洋生物龙虾及人体内提取出来的吲哚醌类生物碱是一种天然活性化合物，具有抗菌，降低胆固醇，抗癌等药理活性；从马钱子的果实和树皮中分离得到了马钱子碱(Strychnine)，也是一类含有吲哚骨架的杂环化合物，具有很好的生理活性，可以有效的阻止氨基酸的运输。吲哚生物碱在自然界中超过1400种，是最大的生物碱家族，如长春碱、色胺酮类化合物。由于其独特的药理活性，吲哚及其类似物也成为现代药物开发中广泛使用的构筑单元。例如，生物碱利血平首次被用来治疗中枢神经系统疾病，例如焦虑症和精神障碍(Chen,R.-E.；Huang,J.Chem.Rev.2005,105,4671)。进入20世界60年代以来，各种生理学上重要的，带有吲哚骨架的生物碱大量涌现，并用于治疗各种炎症、高血压以及用来作为镇静剂(“PyrrolesandTheirBenzoderivatives:SynthesisandApplications”:SundbergR.J.inComprehensiveHeterocyclicChemistry,Vol.4(Eds.:A.R.Katritzky,C.W.Rees),Pergamon,Oxford,1984,313)。吲哚类衍生物还可以作为细胞间信号分子(Intercellularsignalmolecule)参与细菌多种生理活动(如耐药性、质粒稳定性、毒力以及生物膜形成等)的调控作用，还参与协调菌群竞争，有益于人体肠道菌群平衡和免疫系统(Han,Y.etal.J.Appl.Microbio.2010,108,139)。吲哚及其衍生物还可以作为一种荧光试剂，由于其显著的荧光位移变化，从而可以有效的避免染色不均、光致褪色等问题(Bottari,G.etal.Chem.Rev.2010,110,6768；Torre,G.；etal.Chem.Rev.2004,104,3723)。此外，吲哚类衍生物还可以作为燃料，近年来以吲哚为燃料的微生物燃料电池得到了广泛的发展(罗勇，中国环境科学，2010,30,770)。吲哚及其衍生物的合成可以追溯到十九世纪，最经典的例子是1883年报道的Fischer吲哚合成法。但是，当底物中含有杂原子时，Fischer吲哚合成法的效率非常低，当使用非对称的羰基化合物时，反应会生成两个异构体。因此，该方法对底物的适用性不广，只能合成带有特定取代基团的吲哚类化合物，并不利于多环吲哚类化合物的高效构建，已经不能满足现代有机和药物合成中分子多样化的需求。近年来，许多的化学工作者也发展了一系列方法来构建稠合多环吲哚类化合物，例如，钯催化的区域选择性的C-H烯化/分子内环化串联反应，合成了一系列吲哚[1,2-a]喹喔啉衍生物(Wang,L.etal.Org.Lett.2012,14,740)。还有构建含有吲哚骨架的多元螺环类化合物，以氧化吲哚或者3-烯基氧化吲哚为原料，在各种过渡金属的催化下发生一系列环化反应(Pesciaioli,F.etal.Chem.Eur.J.,2011,17,2842；Noole,A.etal.Chem.Eur.J.2012,18,14929；Dou,X.-W.etal.Chem.Eur.J.,2012,18,8315)。近年来，吲哚并吲哚环类化合物的合成引起了化学工作者的关注，但是合成的方法比较少，如以吲哚-2-甲酸脂类化合物和笨炔类化合物在氟阴离子作为催化剂的条件下可以生成吲哚并吲哚酮类化合物(Robert,D.G.etal.Synlett2009,12,2010；Rogness,D.C.etal.TetrahedronLett.2009,50,4003)。还有钯催化的N-亚氨基苯基-吲哚类化合物在氧化剂过二硫酸钾的条件下发生分子内的关环生成吲哚并吲哚酮类化合物(Hazra,S.etal.RSCAdv.,2015,5,22480)。但是这些合成方法也有不同的缺点，有的要用到含氟阴离子的催化剂，产生含有卤素的废料；有的还要用到贵金属钯催化剂和一些强碱性等对环境不友好的试剂。因此，开发一个更为便捷、高效而绿色的吲哚并吲哚类化合物合成技术成为人们探索的目标。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种多取代稠合吲哚并吲哚类化合物的制备方法。本专利技术所提供的制备方法，包括如下步骤：在催化剂存在下，将式II所示化合物(即N-(2-腈基苯基)-吲哚类化合物)和式III所示化合物(即芳基碘三氟甲烷磺酸盐化合物)于有机溶剂中进行分子内环化反应(腈基的活化)，得到式I所示化合物(10-芳基亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚类衍生物)。所述式I和式III中，R1选自吸电子或供电子取代基，具体可选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、氟、氯、溴和甲酯基中的至少一种；R1的个数为1-5个；R1位于苯环剩余结合位点中的至少一处。所述式I和式II中，R2选自吸电子或供电子取代基，具体可选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴和氢中的至少一种；R2的个数为1-4个；R2位于苯环剩余结合位点中的至少一处。所述式III中，Ar为芳基，具体可选自苯基、对甲苯基、对叔丁苯基、2,5-二甲苯基、2,4,6-三甲基苯基、对氟苯基、对溴苯基、对氯苯基或对甲酸甲酯苯基；所述式III中，I带正电离子，OTf为-OSO2CF3(三氟甲磺酸根)带负电离子，两者通过离子键结合。所述式I所述化合物具体可选自10-苯基亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、10-(4-甲基苯基)亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、10-(4-叔丁基苯基)亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、10-(2,5-二甲基苯基)亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、10-(2,4,6-三甲基苯基)亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、10-(4-氟苯基)亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、10-(4-溴苯基)亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、10-(4-氯苯基)亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、10-(4-甲酸甲酯苯基)亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、2-甲氧基-10-苯基亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、2-甲基-10-苯基亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、4-甲基-10-苯基亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、2-氟-10-苯基亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、2-氯-10-苯基亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、3-氟-10-苯基亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚或3-氯-10-苯基亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚中的任一种。所述式II所述化合物具体可选自N-(2-腈基苯基)-吲哚、5-甲氧基-N-(2-腈基苯基)-吲哚、5-甲基-N-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示化合物的制备方法，包括如下步骤：在催化剂存在下，将式II所示化合物和式III所示化合物于有机溶剂中进行分子内环化反应，得到式I所示化合物，所述式I和式III中，R1选自吸电子或供电子取代基，R1的个数为1‑5个，R1位于苯环剩余结合位点中的至少一处；所述式I和式II中，R2选自吸电子或供电子取代基，R2的个数为1‑4个，R2位于苯环剩余结合位点中的至少一处；所述式III中，Ar为芳基。

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物的制备方法，包括如下步骤：在催化剂存在下，将式II所示化合物和式III所示化合物于有机溶剂中进行分子内环化反应，得到式I所示化合物，所述式I和式III中，R1选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、氟、溴、氯和甲酯基中的至少一种；R1的个数为1-5个，R1位于苯环剩余结合位点中的至少一处；所述式I和式II中，R2选自H、甲基、甲氧基、氟、氯和溴中的至少一种；R2的个数为1-4个，R2位于苯环剩余结合位点中的至少一处；所述式III中，Ar选自苯基、对甲苯基、对叔丁苯基、2,5-二甲苯基、2,4,6-三甲基苯基、对氟苯基、对溴苯基、对氯苯基或对甲酸甲酯苯基；所述催化剂选自Cu(OTf)2、CuCl和CuBr2中的至少一种。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式II所示化合物、所述式III所示化合物和所述催化剂的摩尔比为1：(1-3)：(0.05-0.2)。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述分子内环化反应的反应温度为100～120℃，反应时间为6～10h。4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自1,2-二氯乙烷和/或甲苯。5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述式I所述化合物选自10-苯基亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、10-(4-甲基苯基)亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、10-(4-叔丁基苯基)亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、10-(2,5-二甲基苯基)亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、10-(2,4,6-三甲基苯基)亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、10-(4-氟苯基)亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、10-(4-溴苯基)亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、10-(4-氯苯基)亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、10-(4-甲酸甲酯苯基)亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、2-甲氧基-10-苯基亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、2-甲基-10-苯基亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、4-甲基-10-苯基亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、2-氟-10-苯基亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、2-氯-10-苯基亚胺基-吲哚并[1,2-a]吲哚、3-氟-10-...

【专利技术属性】
技术研发人员：华瑞茂，张磊，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京;11