瑞舒伐他汀中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种瑞舒伐他汀中间体 [(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯的制备方法。将[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(Z)-6-庚烯酸叔丁酯加入到溶剂中；加入碘，升温到30～50℃，反应10～24小时，反应结束后，减压浓缩得到产物。该方法以生产[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯时的副产物[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(Z)-6-庚烯酸叔丁酯为原料，价格低廉，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及瑞舒伐他汀中间体的制备方法，尤其涉及一种[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯的制备方法。
技术介绍
[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯是合成瑞舒伐他汀的关键中间体(CurrentOrganicChemistry,2010,14,816-845)。[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯的制备工艺有众多的文献和专利进行报道。WO2014108795通过式1的方法合成了[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯。式1此方法原料难得。CN103613582以氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亚铜为原料，经缩合、氧化、还原、取代等一系列反应之后得到最终产品瑞舒伐他汀内酯。CN103420919通过式2的方法合成[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯式2CN103113356通过式2的方法合成[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯。式3Anon等(IP.comJournal,12(10A),33；2012)以式4的方法合成了[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯。式4IN2009MU03028以式5的方法合成了[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯。式5CN102617481以式6的方法合成了[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯。式6IN2012CH02127以式7的方法合成了[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯。式7WO2011132172以式8的方法合成了[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯。式8WO2011083495以式9的方法合成了[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯。式9WO2007125547以式10的方法合成了[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯。式10上述方法反应条件苛刻，操作过程复杂。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯的制备方法本专利技术的技术方案如下：一种[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯的制备方法包括如下步骤：一种[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(Z)-6-庚烯酸叔丁酯加入到溶剂中，溶剂的用量为[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(Z)-6-庚烯酸叔丁酯质量的10-20倍；加入碘，碘用量为[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(Z)-6-庚烯酸叔丁酯质量的0.1-0.5％；升温到30～50℃，反应10～24小时，反应结束后，减压浓缩得到[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯。所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃。该方法以生产[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯时的副产物[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(Z)-6-庚烯酸叔丁酯为原料，价格低廉，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。具体实施方式本专利技术反应方程式如下：将[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(Z)-6-庚烯酸叔丁酯加入到溶剂中，溶剂的用量为[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(Z)-6-庚烯酸叔丁酯质量的10-20倍；加入碘，碘用量为[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种[(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基‑N‑磺酰基氨基)‑嘧啶‑苯并呋喃‑5‑基]‑(3R)‑3‑(叔丁基二甲基硅烷)‑5‑氧代‑(E)‑6‑庚烯酸叔丁酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将[(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基‑N‑磺酰基氨基)‑嘧啶‑苯并呋喃‑5‑基]‑(3R)‑3‑(叔丁基二甲基硅烷)‑5‑氧代‑(Z)‑6‑庚烯酸叔丁酯加入到溶剂中，溶剂的用量为[(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基‑N‑磺酰基氨基)‑嘧啶‑苯并呋喃‑5‑基]‑(3R)‑3‑(叔丁基二甲基硅烷)‑5‑氧代‑(Z)‑6‑庚烯酸叔丁酯质量的10‑20倍；加入碘，碘用量为[(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基‑N‑磺酰基氨基)‑嘧啶‑苯并呋喃‑5‑基]‑(3R)‑3‑(叔丁基二甲基硅烷)‑5‑氧代‑(Z)‑6‑庚烯酸叔丁酯质量的0.1‑0.5%；升温到30～50℃，反应10～24小时，反应结束后，减压浓缩得到[(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基‑N‑磺酰基氨基)‑嘧啶‑苯并呋喃‑5‑基]‑(3R)‑3‑(叔丁基二甲基硅烷)‑5‑氧代‑(E)‑6‑庚烯酸叔丁酯。

【技术特征摘要】
1.一种[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(Z)-6-庚烯酸叔丁酯加入到溶剂中，溶剂的用量为[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(Z)-6-庚烯酸叔丁酯质量的10-20倍；加入碘，碘用量为[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋成君，王志华，黄俊，
申请(专利权)人：浙江科技学院，
类型：发明
国别省市：浙江;33