本发明专利技术涉及式(I)化合物，其中X、R、R1、R2、D、E1、E2、E3、E4、G1、G2、G3和G4具有权利要求书给出的含义，所述化合物为有价值的药物活性化合物。它们为组织蛋白酶A的抑制剂并可用于治疗以下疾病，所述疾病为例如动脉粥样硬化、心力衰竭、肾病、肝病或炎性疾病。本发明专利技术还涉及制备式I化合物的方法、它们的用途和含有它们的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】联芳基-丙酸衍生物及其作为药物的用途 本专利技术涉及式I化合物： 其中X、R、Rl、R2、D、Ep E2、E3、E4、Gp G2、63和G 4具有卜文给出的含义，所述化合物 为有价值的药物活性化合物。它们为组织蛋白酶A的抑制剂并可用于治疗以下疾病，所述 疾病为例如动脉粥样硬化、心力衰竭、肾病、肝病或炎性疾病。本专利技术还涉及制备式I化合 物的方法、它们的用途和含有它们的药物组合物。 组织蛋白酶A(EC = 3.4. 16. 5;基因符号CTSA)是一种蛋白酶，也称为溶酶体 羧肽酶A或保护蛋白。它属于丝氨酸羧肽酶的家族，其仅包括两个哺乳动物类代表，即 类维生素A诱导的丝氨酸羧肽酶和卵黄羧肽酶类蛋白。在细胞内，组织蛋白酶A残基在 溶酶体内与半乳糖苷酶和神经氨酸酶组成高分子量复合物。组织蛋白酶A与这些 糖苷酶的相互作用对它们进入溶酶体的正确途径是必须的，并防止它们发生溶酶体内水 解。CTSA基因的多种突变引起的组织蛋白酶A的缺陷会导致半乳糖苷酶和神经氨 酸酶的继发缺陷，其表现为明显的常染色体隐性遗传溶酶体蓄积病：半乳糖唾液酸苷贮积 症（galactosialidosis)(参见 A. d'Azzo 等，〃The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease〃，卷2 (1995) ,2835-2837)。鉴定的CTSA基因突变多数是错义突变， 会影响蛋白的折叠或稳定性。它们均未出现在酶的活性位点（G. Rudenko等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998)，621-625)。因此，溶酶体蓄积紊乱可以用催化量的无活性的组织 蛋白酶 A 突变体来矫正（N. J. Gal jart 等，J. Biol. Chem. 266 (1991)，14754-14762)。组织 蛋白酶A的结构功能因此可以与催化活性分开。这也通过以下观察而被强调：与CTSA基因 缺陷的小鼠不同，携带有催化量的CTSA基因的非活性突变体不会出现人类半乳糖唾液酸 贝士积症疾病的迹象（R. J. Rottier 等，Hum. Mol. Genet. 7 (1998)，1787-1794 ;V. Seyrantepe 等，Circulation 117 (2008)，1973-1981) 〇 组织蛋白酶A对多种自然存在的生物活性肽在酸性pH下表现出羧肽酶活性， 在中性pH下表现出脱酰胺酶和酯酶活性。体外实验表明，组织蛋白酶A能将血管紧张 素I转化为血管紧张素1-9,将缓激肽转化为缓激肽1-8,其为缓激肽B1受体的配体。它 能水解内皮素-1、神经激肽和催产素，以及去酰胺底物P(参见M.Hiraiwa，Cell.Mol. Life Sci.56 (1999)，894-907)。尿液中检测出高组织蛋白酶A活性，说明其负责肾小管 缓激肽的降解（M. Saito等，Int. J. Tiss. Reac. 17(1995)，181-190)。然而，该酶仍可由血 小板和淋巴细胞释放，并在抗原呈递细胞中表达，可能与抗原呈递过程有关（W. L. Hanna 等，J. Immunol. 153(1994), 4663-4672 ；H.Ostrowska, Thromb. Res. 86(1997), 393-404 ； M. Reich等，Immunol. Lett.(网上公布Nov. 30, 2009))。人类器官的免疫组织化学在肾小 管细胞、支气管上皮细胞、睾丸Leydig细胞和脑的大型神经元细胞中显著表达（O.Sohma 等，Pediatr. Neurol. 20(1999)，210-214)。其在单个细胞分化为巨噬细胞的过程中上调 (N. M. Stamatos 等，FEBS J. 272(2005)，2545-2556)。除了结构和酶功能，组织蛋白酶 A 表 现出与神经氨酸酶和可选地叠接的0 _半乳糖苷酶结合，形成在纤维细胞、平滑肌细胞、成 软骨细胞、白细胞和某些癌症细胞类型中表达的细胞表面层粘连蛋白和弹性蛋白受体复合 物（A. Hinek，Biol. Chem. 377 (1996)，471-480)。 已经在高血压动物模型中证明了组织蛋白酶A对局部缓激肽水平的调节的重要 性。组织蛋白酶A活性的药理抑制增强了肾中缓激肽水平并阻止了盐分诱导的高血压的发 生（H. Ito等，Br.J. Pharmacol. 126(1999)，613-620)。反义寡核苷酸抑制组织蛋白酶A的表 达也可说明这一点（I. Hajashi 等，Br. J. Pharmacol. 131 (2000)，820-826)。不仅在高血压 中，在多种其它心血管疾病和其它疾病中，缓激肽也表现出了益处（参见J. Chao等，Biol. Chem. 387 (2006)，665-75 ;P. Madeddu 等，Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3 (2007)，208-221)。因 此组织蛋白酶A抑制剂的主要适应症包括动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌梗塞、心肌肥大、 血管肥厚、左心室功能不全（尤其是心肌梗塞后的左心室功能不全），例如肾纤维化、肾衰 竭和肾功能不足等肾病；例如肝纤维化和肝硬化等肝病；如肾病等糖尿病并发症；以及对 心脏、肾等的器官的器官保护。 如上所述，组织蛋白酶A抑制剂可以阻止缓激肽B1受体配体缓激肽1-8的 产生（M. Saito 等，Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995)，181-190)。这为组织蛋白酶 A 抑制 剂对疼痛尤其是神经痛及炎症的治疗提供了机会，如缓激肽B1受体拮抗剂所示（参 见 F. Marceau 等，Nat. Rev. Drug Discov. 3 (2004)，845-852)。组织蛋白酶 A 抑制剂可 以进一步用于抗血小板剂，如组织蛋白酶A抑制剂厄比内酯B(-种丙内酯衍生物）在 高血压动物中可以抑制血小板聚集的实验所证明（H. Ostrowska等，J. Cardiovasc. Pharmacol. 45(2005), 348-353)〇 另外，与其它丝氨酸蛋白酶（如前列腺蛋白、弹性蛋白酶或者蛋白裂解酶等） 相同，组织蛋白酶A可以刺激阿米洛利-敏感性上皮钠通道（ENaC)，因此参与透过表皮 膜的流量的调节（参见 C. Planes 等，Curr. Top. Dev. Biol. 78 (2007)，23-46)。因此，用 组织蛋白酶A抑制剂，可以改善呼吸疾病，例如囊胞性纤维症、慢性支气管炎、慢性阻塞 性肺病、哮喘、呼吸道感染和肺癌等。肾脏中的组织蛋白酶A调节可以用来利尿，因此会 诱导低血压现象。组织蛋白酶A抑制剂还对心房颤动具有有益效果，其报道于J. Med. Chem. 2012, 55, no. 17, 7636-7649。 除了上面提到的化合物厄比内酯B，在JP 2005/145839中提到的某些二肽苯丙 氨酸衍生物也发现了对组织蛋白酶A的抑制作用。在W02011/092187、W02012/101197、 W02012/101199、W02013/014204、W02013/014205、W02013本文档来自技高网...
【技术保护点】
呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或上述任意者的生理学上可接受的溶剂化物：其中含义为：X为S或O；D为N或‑C(R3)＝；R为H、(C1‑C6)‑烷基、(C3‑C8)‑环烷基；R1为H、(C1‑C6)‑烷基、(C3‑C8)‑环烷基、(C1‑C6)‑亚烷基‑(C3‑C8)‑环烷基；其中烷基任选被一个或多个F原子取代；R3为H、甲基或乙基；R2为氢或(C1‑C6‑)‑烷基；E1为N或‑C(R4)＝；E2为N或‑C(R5)＝；E3为N或‑C(R6)＝；E4为N或‑C(R7)＝；其中E1、E2、E3或E4均不为N或它们中的一个为N；R4为H或O‑(C1‑C6)‑烷基；R5为H、F、Cl、CF3、(C1‑C6)‑烷基、(C1‑C6)‑环烷基；R6为H或‑O‑CH2‑苯基；R7为H；G1为N或‑C(R8)＝；G2为N或‑C(R9)＝；G3为N或‑C(R10)＝；G4为N或‑C(R11)＝；其中G1、G2、G3或G4均不为N或它们中的一个为N；或G3和G4为‑C(R10)＝和‑C(R11)＝，其中R10和R11形成4至7元饱和碳环或杂环，所述杂环具有一个或两个氧原子；其任选被(C1‑C3)‑烷基单或二取代；R8为H、F、Cl、(C1‑C6)‑烷基、O‑(C1‑C6)‑烷基、CF3或OCF3；R9为H、F、Cl、OH、O‑(C1‑C6)‑烷基、CH2OH、CO‑NH2、(C1‑C6)‑烷基、O‑(C1‑C6)‑烷基、CF3或OCF3；R10为H、F、Cl、OH、(C1‑C6)‑烷基、CH2OH、CO‑O‑(C1‑C6)‑烷基、SO2‑(C1‑C6)‑烷基、CN、O‑(C1‑C6)‑烷基、CF3、CH2‑CN、C(CH3)2)‑CN、(C1‑C6)‑烷基‑OH、‑O‑(C1‑C6)‑烷基‑OH、‑O‑CH2‑CO‑(C1‑C6)‑烷基或OCF3；R11为H、F、Cl、OH、O‑(C1‑C6)‑烷基、CH2OH、CO‑(C1‑C6)‑甲基、CO‑N(R20R21)、CO‑O‑(C1‑C6)‑烷基、CN、(C1‑C6)‑烷基、O‑(C1‑C6)‑烷基或OCF3；其中R20和R21彼此独立地为H或(C1‑C3)‑烷基或与它们所连接的氮一起形成5或6元饱和环。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·鲁夫，T·萨多夫斯基，K·沃思，H·斯克勒德，C·布宁，C·卡卢斯，H·斯特罗贝尔，H·韦兰，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。