一种伊马替尼杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种伊马替尼杂质的制备方法。该方法以1,4-双(4-羧基苄基)哌嗪为原料，在N，N-二异丙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、N，N-二异丙基乙胺存在的条件下与伊马胺进行反应得到伊马替尼杂质1,4-双[4-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2基]氨基]苯基]氨基甲酰基]苄基哌嗪。本发明专利技术的制备方法简单，反应条件要求低，产品的纯度高，收率高，适宜工业化生产。合成的杂质可以用于杂质的定性及定量分析，从而可以提高了伊马替尼的用药安全性。

【技术实现步骤摘要】
一种伊马替尼杂质的制备方法
本专利技术属于医药
，更具体的说涉及一种伊马替尼制备过程产生的杂质的制备方法。
技术介绍
伊马替尼(Imatinib)在中国商品名称为“格列卫”，它是一种由瑞士诺华公司研制销售，治疗慢性骨髓性白血病、胃肠道基质肿瘤等癌症的标靶药物的口服药物。该药物于2001年由美国食品药品监督管理局FDA批准，到2011年，该药已被FDA批准用于治疗10个不同的癌症。伊马替尼使慢性颗粒性细胞白血病患者的十年生存率从以前的不到50％，增加到了现在的90％左右，并且绝大多数患者可以正常工作和生活，因此具有良好的市场前景。为了保证伊马替尼的用药安全性和质量，就需要对相关的杂质进行严谨的研究，将杂质控制在安全、合理的限度范围之内。1,4-双[4-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2基]氨基]苯基]氨基甲酰基]苄基哌嗪(目前通俗称为伊马替尼杂质E，下文按此简称)，CAS：1365802-18-1，分子式：C52H48N12O2，分子量：873.02；化学结构式如下所示。伊马替尼杂质E的产生，是由于在伊马替尼的合成过程中产生的哌嗪上两个氮上的氢均被取代的产物。此种杂质由于分子结构大，且反应原料前体化合物必须能够在两个羧酸分子上均能够连接上一个伊马胺，因此在合成上具有很高的技术难度。通过文献查阅发现，没有文献报道此化合物的具体合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是填补伊马替尼杂质E合成方面的空白，提供一种该杂质的制备方法。该方法无需苛刻的反应条件，产物纯度高，适宜工业化生产。合成的杂质E可以用于杂质的定性及定量分析，从而可以提高了伊马替尼的用药安全性。伊马替尼杂质E在合成上具有很高的技术难度。通过合成酰胺的一般方法，用酰氯与伊马胺反应不能够得到对应的杂质。通过实验的探索我们采取将羧酸活化之后与伊马胺反应得到了杂质E。反应方程式如下所示。本专利技术的技术方案是：一种伊马替尼杂质的制备方法，其特征是，它是以1,4-双(4-羧基苄基)哌嗪(化合物4)为原料，在N，N-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)存在的条件下与伊马胺(化合物5)进行反应得到伊马替尼杂质E(1,4-双[4-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2基]氨基]苯基]氨基甲酰基]苄基哌嗪)。所述反应的反应溶剂为二甲基亚砜、乙腈、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺，优选二甲基亚砜。所述化合物4与伊马胺的摩尔比为1:2～3。所述以化合物4的用量计，N，N-二异丙基碳二亚胺的用量为0.5～0.8g/g；1-羟基苯并三唑的用量为0.5～0.8g/g；N,N-二异丙基乙胺的用量为0.8～1.2g/g。所述反应温度为35～80℃。所述反应时间优选为7～15h。所述化合物4可以通过以下方法获得：对氯甲基苯甲酸甲酯(化合物1)在三乙胺存在的条件下与哌嗪(化合物2)反应，然后纯化得到纯品1,4-双(4-(甲氧羰基)苄基)哌嗪(中间体3)；中间体3通过水解得到化合物4。本专利技术的方法具体包括以下步骤：将化合物4和反应溶剂加入反应容器中，加入1-羟基苯并三唑，N,N-二异丙基碳二亚胺，搅拌条件下加入N,N-二异丙基乙胺，升温搅拌至全部溶解，再加入伊马胺恒温搅拌反应至不再变化，降至室温后，将反应液倒入到冰水中，析出黄色固体，抽滤得到黄色固体；将所得的固体分散到水中，加入盐酸调节pH至3～5，抽滤，干燥，通过甲醇打浆得到杂质E。本专利技术的有益效果是：本专利技术的制备方法简单，反应条件要求低，产品的纯度高，收率高，适宜工业化生产。合成的杂质E可以用于杂质的定性及定量分析，从而可以提高了伊马替尼的用药安全性。具体实施方式实施例1将26.0g对氯甲基苯甲酸甲酯溶于400ml二氯甲烷中，室温下搅拌条件下加入55g三乙胺，加毕之后缓慢加入6.1g哌嗪，加毕后缓慢升温至回流反应4h。降温、分别用200ml纯化水洗体系三次、无水硫酸钠干燥后旋干、分离得到24g中间体3。将25.2g氢氧化钠溶解于480ml水中，加入24g中间体3，升温60℃搅拌反应到体系溶清，调节pH＝2～3析出白色固体，抽滤干燥得到19.2g的化合物4，按纯度100％进行下步反应。实施例2将9.6g化合物4和150ml二甲基亚砜加入圆底烧瓶中，加入1-羟基苯并三唑6.6g，N，N-二异丙基碳二亚胺7.0g，搅拌条件下加入N,N-二异丙基乙胺10.5g，升温至60℃，搅拌至全部溶解，再加入15.8g伊马胺恒温搅拌反应至不再变化，降至室温后，将反应液倒入到冰水中，析出黄色固体，抽滤得到黄色固体。将所得的固体分散到水中，加入盐酸调节pH至3～5，抽滤，干燥。通过甲醇打浆得到18.2g杂质E，摩尔收率76.8％，纯度96.4％。实施例3将9.6g化合物4和150ml二甲基亚砜加入圆底烧瓶中，加入1-羟基苯并三唑4.8g，N，N-二异丙基碳二亚胺5.3g，搅拌条件下加入N,N-二异丙基乙胺8.6g，升温至60℃，搅拌至全部溶解，再加入17.8g伊马胺恒温搅拌反应至不再变化，降至室温，将反应液倒入到冰水中，析出黄色固体，抽滤得到黄色固体。将所得的固体分散到水中，加入盐酸调节pH至3～5，抽滤，干燥。通过甲醇打浆得到17.2g杂质E，摩尔收率72.6％，纯度96.1％。实施例4将9.6g化合物4和150ml二甲基亚砜加入圆底烧瓶中，加入1-羟基苯并三唑6.6g，N，N-二异丙基碳二亚胺7.0g，搅拌条件下加入N,N-二异丙基乙胺10.5g，升温至60℃，搅拌至全部溶解，再加入17.8g伊马胺恒温搅拌反应至不再变化，降至室温，将反应液倒入到冰水中，析出黄色固体，抽滤得到黄色固体。将所得的固体分散到水中，加入盐酸调节pH至3～5，抽滤，干燥。通过甲醇打浆得到18.8g杂质E，摩尔收率79.6％，纯度98.4％。杂质E的谱图数据，MS-API：(M+2H)/2＝437；1HNMR(600MHz，DMSO)：10.389(s，2H)，9.498(s，2H)，9.240(s，2H)，9.077(d，J＝8.4Hz，2H)，8.955(d，J＝4.8Hz，2H)，8.634(d，J＝5.4Hz，2H)，8.166(s，2H)，8.078-8.025(m，6H)，7.828(d，J＝7.2Hz，4H)，7.599(d，J＝4.8Hz，2H)，7.479(d，J＝7.8Hz，2H)，7.236(d，J＝2.4，2H)，4.510(s，4H)，3.764-3.556(m，8H)，2.241(s，6H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种伊马替尼杂质的制备方法，其特征是，它是以1,4‑双(4‑羧基苄基)哌嗪为原料，在N，N‑二异丙基碳二亚胺、1‑羟基苯并三唑、N，N‑二异丙基乙胺存在的条件下与伊马胺进行反应得到伊马替尼杂质1,4‑双[4‑[4‑甲基‑3‑[[4‑(吡啶‑3‑基)嘧啶‑2基]氨基]苯基]氨基甲酰基]苄基哌嗪。

【技术特征摘要】
1.一种伊马替尼杂质的制备方法，其特征是，它是以1,4-双(4-羧基苄基)哌嗪为原料，在N，N-二异丙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、N，N-二异丙基乙胺存在的条件下与伊马胺进行反应得到伊马替尼杂质1,4-双[4-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2基]氨基]苯基]氨基甲酰基]苄基哌嗪。2.如权利要求1所述的一种伊马替尼杂质的制备方法，其特征是，所述反应的反应溶剂为二甲基亚砜、乙腈、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺。3.如权利要求2所述的一种伊马替尼杂质的制备方法，其特征是，所述反应的反应溶剂为二甲基亚砜。4.如权利要求1所述的一种伊马替尼杂质的制备方法，其特征是，所述1,4-双(4-羧基苄基)哌嗪与伊马胺的摩尔比为1:2～3。5.如权利要求1所述的一种伊马替尼杂质的制备方法，其特征是，所述以1,4-双(4-羧基苄基)哌嗪的用量计，N，N-二异丙基碳二亚胺的用量为0.5～0.8g/g...

【专利技术属性】
技术研发人员：周学文，杨庆坤，杨波勇，李保勇，吴柯，张兆珍，董廷华，张雷雷，周先国，江海平，高大龙，赵雪宁，
申请(专利权)人：齐鲁天和惠世制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37