四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物制造技术

由以下化学式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐作为mGluR2拮抗剂起作用并且可适用于作为用于涉及谷氨酸盐机能障碍的神经障碍以及涉及mGluR2的疾病的治疗剂，例如阿尔茨海默病：其中R是氢原子、C1-6烷基或者类似物，R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基或者类似物，R2是卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者类似物，R3是氢原子、C1-6烷基或者类似物，并且R4是C1-6烷基或者类似物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物专利技术背景专利
本专利技术涉及具有针对组II代谢型谷氨酸受体的拮抗作用的四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物或其药学上可接受的酸加成盐。本专利技术还涉及包括该化合物作为活性成分的药用组合物。相关
技术介绍
谷氨酸已知是作为用于在哺乳动物的中枢神经系统中调节记忆、学习以及等等高级功能而工作的主要刺激性神经递质。谷氨酸受体大概分为两种类型：即，离子型谷氨酸受体(iGlu受体)以及与G蛋白偶联的代谢型谷氨酸受体(mGlu受体)(参见非专利文件1)。按照它们的激动剂类型，这些iGlu受体被分为三种类型，即，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体以及红藻氨酸盐受体。另一方面来讲，这些mGlu受体具有8种亚型(mGluR1至8)并且按照有待共轭的信号系统以及药物特征分为组I(mGluR1，mGluR5)，组II(mGluR2，mGluR3)以及组III(mGluR4，mGluR6，mGluR7和mGluR8)。组II和组IIImGluR主要在神经终末表达为自受体或者异身受体，以便经由Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶并且调节特异的K+或者Ca2+通道活性(参见非专利文件2)。在这些谷氨酸受体中，针对组IImGluR的拮抗剂显示了在动物模型中改进认知功能的作用并且还显示了抗抑郁作用和抗焦虑作用，并且因此，建议的是组IImGluR拮抗剂作为新颖的认知功能增强剂或者抗抑郁剂是有效的(参见非专利文件3、4以及5)。引用清单非专利文献[非专利文献1]Science(《科学》)，258，597-603，1992[非专利文献2]TrendsPharmacol.Sci.(《药理学趋势，科学》)，14，13(1993)[非专利文献3]Neuropharmacol.(《神经药理学》)，46(7)，907-917(2004)[非专利文献4]Pharmacol.Therapeutics(《药理学疗法》)，104(3)，233-244(2004)[非专利文献5]Neuropharmacol.(《神经药理学》)，66，40-52(2013)专利技术概述本专利技术的一个目的是提供一种具有针对组II代谢型谷氨酸受体的拮抗作用的四氢咪唑[1,5-d][1,4]氧氮杂卓衍生物或者其药学上可接受的盐，以及包括它们的药用组合物。本专利技术涉及以下[1]至[29]：[1]由以下化学式(I)代表的化合物或其药学上可接受酸加成盐：其中R是氢原子或任选地被1至3个氟原子取代的C1-6烷基，其中当R是氢原子时，R1是氯原子、溴原子、三氟甲基、乙基、三氟甲氧基、被苯基取代的甲氧基、被C3-8环烷基取代的甲氧基、任选地被1至3个氟原子取代的乙氧基、或者C3-8环烷氧基，R2是氟原子、氯原子、任选地被2至3个氟原子取代的甲基、任选地被1至3个氟原子取代的甲氧基、或者任选地被1至3个氟原子取代的乙氧基，R3是氢原子或甲基，并且R4是氟原子或者任选地被1至3个氟原子取代的甲基，或当R是任选地被1至3个氟原子取代的C1-6烷基时，R1是氢原子，卤素原子，任选地被1至3个氟原子取代的C1-6烷基，任选地被1至3个选自氟原子和C3-8环烷基中的取代基取代的C1-6烷氧基，C3-8环烷氧基，或者4-至6-元杂环烷氧基，R2是氢原子，氰基，卤素原子，任选地被1至3个选自氟原子和羟基中的取代基取代的C1-6烷基，或者任选地被1至3个选自氟原子、C3-8环烷基和4-至6-元杂环烷基中的取代基取代的C1-6烷氧基，R3是氢原子或者C1-6烷基，并且R4是任选地被1至3个选自氟原子和羟基中的取代基取代的C1-6烷基，或者C1-6烷氧基。[2]根据[1]所述的化合物或者其药学上可接受的酸加成盐，其中R是任选地被1至3个氟原子取代的C1-6烷基，R1是氢原子，卤素原子，任选地被1至3个氟原子取代的C1-6烷基，任选地被1至3个选自氟原子和C3-8环烷基中的取代基取代的C1-6烷氧基，C3-8环烷氧基，或者4-至6-元杂环烷氧基，R2是氢原子，氰基，卤素原子，任选地被1至3个选自氟原子和羟基中的取代基取代的C1-6烷基，或者任选地被1至3个选自氟原子、C3-8环烷基和4-至6-元杂环烷基中的取代基取代的C1-6烷氧基，R3是氢原子或者C1-6烷基，并且R4是任选地被1至3个选自氟原子和羟基中的取代基取代的C1-6烷基，或者C1-6烷氧基。[3]根据[2]所述的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中R是甲基、乙基、氟甲基或者二氟甲基。[4]根据[3]所述的化合物或者其药学上可接受的酸加成盐，其中R1是氢原子、氟原子、氯原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2-氟乙氧基、2-丙氧基、环丙基甲氧基、环丙氧基或者(氧杂环丁烷-3-基)氧基。[5]根据[4]所述的化合物或者其药学上可接受的酸加成盐，其中R2是氢原子、氰基、氟原子、氯原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2-氟乙氧基、2-丙氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基或者(四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基。[6]根据[5]所述的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中R3是氢原子或者甲基。[7]根据[6]所述的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中R4是甲基、氟甲基、二氟甲基、羟甲基或者甲氧基。[8]根据[2]所述的化合物或者其药学上可接受的酸加成盐，其中R是任选地被1至2个氟原子取代的甲基，R1是氢原子、氯原子、任选地被1至3个氟原子取代的甲基、乙基、任选地被1至3个氟原子取代的C1-6烷氧基、或者C3-6环烷氧基，R2是氰基、氯原子、任选地被1至3个氟原子取代的C1-6烷基、或者任选地被1至3个氟原子取代的C1-6烷氧基，R3是氢原子或甲基，并且R4是任选地被1至3个氟原子取代的甲基。[9]根据[2]所述的化合物或者其药学上可接受的酸加成盐，其中R是任选地被1至2个氟原子取代的甲基，R1是氢原子、卤素原子、任选地被1至3个氟原子取代的C1-6烷基、任选地被1至3个氟原子取代的C1-6烷氧基、或者C3-6环烷氧基，R2是氰基、卤素原子、任选地被1至3个氟原子取代的C1-6烷基、或者任选地被1至3个氟原子取代的C1-6烷氧基，R3是甲基，并且R4是任选地被1至3个氟原子取代的甲基，其条件是当R1是未被取代的甲氧基时，R2不是氟原子。[10]选自以下化合物的一种化合物或者其一种药学上可接受的酸加成盐：(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，(R)-6-甲基-3-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，(R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由以下化学式(I)代表的化合物或其药学上可接受酸加成盐：其中R是氢原子或任选地被1至3个氟原子取代的C1‑6烷基，其中当R是氢原子时，R1是氯原子、溴原子、三氟甲基、乙基、三氟甲氧基、被苯基取代的甲氧基、被C3‑8环烷基取代的甲氧基、任选地被1至3个氟原子取代的乙氧基、或者C3‑8环烷氧基，R2是氟原子、氯原子、任选地被2至3个氟原子取代的甲基、任选地被1至3个氟原子取代的甲氧基、或者任选地被1至3个氟原子取代的乙氧基，R3是氢原子或甲基，并且R4是氟原子或者任选地被1至3个氟原子取代的甲基，或当R是任选地被1至3个氟原子取代的C1‑6烷基时，R1是氢原子，卤素原子，任选地被1至3个氟原子取代的C1‑6烷基，任选地被1至3个选自氟原子和C3‑8环烷基中的取代基取代的C1‑6烷氧基，C3‑8环烷氧基，或者4‑至6‑元杂环烷氧基，R2是氢原子，氰基，卤素原子，任选地被1至3个选自氟原子和羟基中的取代基取代的C1‑6烷基，或者任选地被1至3个选自氟原子、C3‑8环烷基和4‑至6‑元杂环烷基中的取代基取代的C1‑6烷氧基，R3是氢原子或者C1‑6烷基，并且R4是任选地被1至3个选自氟原子和羟基中的取代基取代的C1‑6烷基，或者C1‑6烷氧基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.02.28 US 61/770,4691.一种由以下化学式(I)代表的化合物或其药学上可接受酸加成盐：其中R是氢原子或任选地被1至3个氟原子取代的C1-6烷基，其中当R是氢原子时，R1是氯原子、溴原子、三氟甲基、乙基、三氟甲氧基、被苯基取代的甲氧基、被C3-8环烷基取代的甲氧基、任选地被1至3个氟原子取代的乙氧基、或者C3-8环烷氧基，R2是氟原子、氯原子、任选地被2至3个氟原子取代的甲基、任选地被1至3个氟原子取代的甲氧基、或者任选地被1至3个氟原子取代的乙氧基，R3是氢原子或甲基，并且R4是氟原子或者任选地被1至3个氟原子取代的甲基，或当R是任选地被1至3个氟原子取代的C1-6烷基时，R1是氢原子，卤素原子，任选地被1至3个氟原子取代的C1-6烷基，任选地被1至3个选自氟原子和C3-8环烷基中的取代基取代的C1-6烷氧基，C3-8环烷氧基，或者4-至6-元杂环烷氧基，R2是氢原子，氰基，卤素原子，任选地被1至3个选自氟原子和羟基中的取代基取代的C1-6烷基，或者任选地被1至3个选自氟原子、C3-8环烷基和4-至6-元杂环烷基中的取代基取代的C1-6烷氧基，R3是氢原子或者C1-6烷基，并且R4是任选地被1至3个选自氟原子和羟基中的取代基取代的C1-6烷基，或者C1-6烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中R是任选地被1至3个氟原子取代的C1-6烷基，R1是氢原子，卤素原子，任选地被1至3个氟原子取代的C1-6烷基，任选地被1至3个选自氟原子和C3-8环烷基中的取代基取代的C1-6烷氧基，C3-8环烷氧基，或者4-至6-元杂环烷氧基，R2是氢原子，氰基，卤素原子，任选地被1至3个选自氟原子和羟基中的取代基取代的C1-6烷基，或者任选地被1至3个选自氟原子、C3-8环烷基和4-至6-元杂环烷基中的取代基取代的C1-6烷氧基，R3是氢原子或者C1-6烷基，并且R4是任选地被1至3个选自氟原子和羟基中的取代基取代的C1-6烷基，或者C1-6烷氧基。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中R是甲基、乙基、氟甲基或者二氟甲基。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中R1是氢原子、氟原子、氯原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2-氟乙氧基、2-丙氧基、环丙基甲氧基、环丙氧基或者(氧杂环丁烷-3-基)氧基。5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中R2是氢原子、氰基、氟原子、氯原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2-氟乙氧基、2-丙氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基或者(四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基。6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中R3是氢原子或者甲基。7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中R4是甲基、氟甲基、二氟甲基、羟甲基或甲氧基。8.一种选自以下化合物的化合物或者其药学上可接受的酸加成盐：(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，(R)-6-甲基-3-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，(R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，(R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，(S)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，(S)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，(R)-3-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，(R)-3-(4-环丙氧基-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，(R)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂卓，(S)-3-(4-环丙氧基-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,...

【专利技术属性】
技术研发人员：高石守，佐藤信裕，涩口朋之，元木贵史，高桥良典，佐佐木健雄，A·布劳恩顿，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP