一种稳定的水性胰岛素制剂，其包含人胰岛素、其类似物或衍生物，选自脲、蛋白质和/或表面活性剂的一种或多种溶解度增强剂和可选的一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了一种药物组合物，其包含人胰岛素或其类似物或衍生物、增溶剂和 可选的一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。本专利技术涉及包含所述制备物的胃肠道外制 剂。本专利技术还提供了用于制备所述药物组合物、用于改善胰岛素制剂稳定性及其用于治疗 糖尿病的方法。 技术背景 多尿症是具有过度尿液排泄的人中疾病的总称，例如糖尿病和尿崩症。糖尿病是 一种代谢疾病，其中利用葡萄糖的能力或多或少地完全缺失。全部的人中约2%患有多尿 症。 胰岛素注射用于患有糖尿病的患者。胰岛素是一种天然激素，其控制血液中葡萄 糖的水平。在健康的人中，胰岛素由胰腺释放进入血液，此时血糖浓度上升。血糖水平升高 出现在用餐后并迅速由胰岛素分泌的相应升高所补偿。胰岛素在将过量血糖转化为糖原并 将其储存于肝脏的过程中起主要作用。 自从在20世纪20年代引入胰岛素后，已获得持续进展以改善糖尿病的治疗。为 帮助避免极端血糖过多水平，糖尿病患者通常进行多重注射治疗，从而随各餐给予胰岛素。 胰岛素是一种具有51个氨基酸的多肽，其被分为2个氨基酸链：具有21个氨基酸 的A链和具有30个氨基酸的B链。所述链通过两个二硫桥彼此相连。胰岛素制剂在糖尿 病治疗中已使用了许多年。 通常，短效常规胰岛素制剂或其中效胰岛素鱼精蛋白制剂被用于治疗患有糖尿病 的患者。随着时间的推移，开发了新的胰岛素类似物和衍生物。胰岛素类似物和衍生物与 人胰岛素在一个或多于一个氨基酸位置和/或氨基酸链长度上存在差异。 许多胰岛素、胰岛素类似物和衍生物是市售可得的。通常使用的胰岛素、胰岛素类 似物或胰岛素衍生物的类型可分为： 速效胰岛素类似物：例如门冬胰岛素（Novolog?)或赖脯胰岛素（Hmnalog?)。 这些类似物在给药的5-15分钟内开始作用并在3-4小时期间具有活性。 短效胰岛素：例如常规胰岛素（HumulinK_SNovOHnK )。常规胰岛素在给药后 30分钟内开始作用并持续作用约5-8小时。 中效胰岛素：例如低精蛋白锌胰岛素（Isophane insulin)。其在给药后1-3小时 开始作用。其持续作用时间在16-24小时之间变化。 长效胰岛素：例如甘精胰岛素（Insulin glargine)和地特胰岛素（Insulin detemir)。这些类似物都在1-2小时内发挥作用且其持续作用时间在约12至约24小时之 间变化。 混合胰岛素：例如NPH和常规胰岛素的混合物。存在若干种变化形式，其具有不同 比例的混合的胰岛素。这些混合制剂的开始作用时间是约30分钟。 理想情况下，以产生一定血浆曲线的次数和剂量给予外源性胰岛素，所述血浆曲 线模拟正常个体中内源性胰岛素的血浆曲线。含有人胰岛素类似物的胰岛素制剂显示与正 常血浆曲线非常接近的吸收曲线。 市场上用于胰岛素取代的天然产生的胰岛素的胰岛素制剂在胰岛素来源上（例 如牛、猪、人胰岛素，或者其他哺乳动物或动物胰岛素）以及组成上存在差异，从而可能会 影响作用曲线（作用的开始和作用的持续）。通过组合多种胰岛素制剂，可以获得非常不同 的作用曲线。天然产生的胰岛素的制剂以及显示修饰的动力学的胰岛素衍生物或胰岛素类 似物的制剂已在市场上存在了一段时间。如今，重组DNA技术使得制备这类修饰的胰岛素 成为可能。 这包括具有延长的作用持续时间的甘精胰岛素Gly (A21) -Arg (B31) -Arg (B32)-人 胰岛素。甘精胰岛素以酸性、澄清溶液的形式注射，并且因为其在皮下组织生理PH范围中 的溶液性质以稳定的六聚体联合物（associate)的形式沉淀。甘精胰岛素每天注射一次并 可通过其平坦的血清曲线以及其相关的夜间低血糖危险的下降而与其他长效胰岛素区分 (Schubert-Zsilavecz 等，2:125-130 (2001))。 速效胰岛素用于控制糖水平的餐后增加。速效胰岛素包括赖脯胰岛素、门冬胰岛 素和赖谷胰岛素。门冬胰岛素（Asp b28人胰岛素）是非常快速地开始作用的速效药物。其 用于治疗1型（胰岛素依赖型）糖尿病和2型（非胰岛素依赖型）糖尿病。门冬胰岛素通 常与另一种长效胰岛素一起给予。 具有加速的作用开始的胰岛素类似物描述于EP0214826、EP0375437和 EP0678522。EP0124826涉及（但不限于）B27和B28的取代。EP0678522描述了胰岛素类 似物，其在位置B29处具有不同氨基酸，优选脯氨酸，但不是谷氨酸。 EP0375437包括在B28处具有赖氨酸或精氨酸的胰岛素类似物，其任选地还可在 B3和/或A21处被修饰。在EP0419504中，公开了针对化学修饰进行保护的胰岛素类似物， 其中修饰了 B3处的天冬酰胺和位置A5、A15、A18或A21处的至少一个其他氨基酸。在WO 92/00321中，描述了胰岛素类似物，其中位置B1-B6中的至少一个氨基酸被赖氨酸或精氨 酸取代。根据W092/00321，这种类型的胰岛素具有延长的作用。 除了作用持续时间外，制剂的稳定性对于患者也是非常重要的。在暴露与特定机 械应力或相对高温下时，特别需要物理长期稳定性增加的稳定化的胰岛素制剂。这些包括， 例如，给药系统（如笔、吸入系统、无针注射系统或胰岛素泵）中的胰岛素。胰岛素泵由患 者穿戴或植入患者体内。在两种情况下，制剂都接触身体和动作的热量以及泵的递送运动， 因此接触非常高的热机械应力。由于胰岛素笔（一次性和可重复使用的笔）通常穿戴在身 上，同样会产生上述问题。先前的制剂在这些条件下仅具有有限的稳定性。 胰岛素通常以稳定化的含锌六聚体的形式，以药用浓度存在于中性溶液中，所述 六聚体由3个相同的二聚体单元组成（Brange等，Diabetes Care 13:923-954(1990))。 然而，可通过复原所含胰岛素的寡聚状态来改善胰岛素制剂的作用曲线。通过修饰氨基 酸序列，可以减少胰岛素的自体缔合。因此，例如，胰岛素类似物赖脯胰岛素主要以单体 形式存在，从而较快速地被吸收并显示较短的作用持续时间（HPT Ammon和C. Werning ; Antidiabetika (《抗糖尿病剂》）；第2版；WVS公司（Wiss. Verl. -Ges.)，斯图加特；2000 ; P. 94. f)。然而，与六聚体胰岛素相比，通常以单体或二聚体形式存在的速效胰岛素类似物 的稳定性较差且更倾向于在热和机械应力下聚集。这使其自身在不溶性聚集体的混浊和沉 淀中可见（Bakaysa等，美国专利号5, 474, 978)。这些较高分子量转化产物（二聚体、三聚 体、多聚体）和聚集体不仅降低给予的胰岛素的剂量，还可在患者中诱导刺激或免疫反应。 此外，这类不溶性聚集体可影响并阻塞泵或笔的针头的导管和插管。由于锌通过形成含锌 六聚体而赋予胰岛素额外的稳定性，胰岛素和胰岛素类似物的无锌或低锌制剂特别易受不 稳定性的影响。具体而言，具有快速开始作用时间的单体胰岛素类似物倾向于非常迅速地 聚集并变得在物理上不稳定，因为不溶性聚集体的形成是经由胰岛素单体进行的。 为维持胰岛素制剂单体的质量，需要避免形成聚集体。存在多种稳定胰岛素制剂 的方法。因此，在国际专利申请W098/56406中，描述了通过TRIS或精氨酸缓冲液稳定的 制本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种稳定的水性药物组合物，其包含人胰岛素、其类似物或衍生物，选自脲、氨基酸和/或表面活性剂的溶解度增强剂和可选的一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·K·萨希卜，J·k·安博尔格，G·R·阿格拉瓦，
申请(专利权)人：沃克哈特有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN
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