双环吡唑酮化合物及其使用方法和用途技术

技术编号:12200700 阅读:94 留言:0更新日期:2015-10-14 13:10
本发明专利技术提供了一类取代的双环吡唑酮化合物,可用于抑制受体酪氨酸激酶,尤其是Axl、Mer、c-Met、Ron激酶的活性。本发明专利技术还提供了包含这类化合物的药物组合物,以及本发明专利技术所述化合物和药物组合物在制备药物中的用途,所述药物可用于预防、治疗患者的增殖性疾病或减轻其患病程度。

【技术实现步骤摘要】
双环吡唑酮化合物及其使用方法和用途
本专利技术涉及新的取代的双环吡唑酮化合物及其盐,可用于治疗高增殖性疾病,例如与哺乳动物有关的癌症。特别地,本专利技术涉及一类通过抑制蛋白酪氨酸激酶活性,从而抑制细胞间或细胞内信号响应的化合物。本专利技术亦涉及一种使用本专利技术化合物来治疗哺乳动物,尤其是人类高增殖性疾病的方法,同样地,也涉及一类包含本专利技术化合物的药物组合物。
技术介绍
蛋白激酶代表了一大类在调控各种细胞进程中起核心作用的蛋白质。蛋白激酶通过调控一系列信号通路,来控制细胞的代谢,细胞分裂周期的进行,细胞增殖及细胞凋亡、分化和存活。人类激酶组中存在超过500种激酶,其中超过150种被证实或推断与人类多种疾病的发生和/进程相关,这些疾病有炎性疾病、心血管病、代谢疾病、神经退行性疾病和癌症。这些激酶的部分列表包括abl、AATK、ALK、Akt、Axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、csk、c-kit、c-Met、c-src、c-fins、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EPHA、EPHB、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FER、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSG2、GSK、Hck、LLK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak、KSR1、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK、MERTK(Mer)、MLTK、MST1R(Ron)、MUSK、NPR1、NTRK、MEK、MET、PLK4、PTK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、RET、ROR1、ROR2、RYK、ros、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK、TYK2、Tyro-3、tie、tie2、TRK、Yes,和Zap70。蛋白酪氨酸激酶为蛋白激酶的亚科,亦可以分为生长因子受体型激酶(如:Axl、Mer、c-Met(HGFR)、Ron、EGFR、PDGFR和FGFR)或非受体型激酶(如:c-src和bcr-abl)。受体酪氨酸激酶是一种跨膜蛋白,包括胞外生长因子结合区、跨膜区、以及作为激酶,可以将蛋白体内特定酪氨酸残基磷酸化的细胞内部分。蛋白激酶的非正常表达或活性与大量的人类癌症发病机理有直接关联。Axl和Mer都是TAM受体家族的成员,成员还包括Tyro3。这三者由共同的配体——生长停滞特异性蛋白6(Gas6)活化,他们通常在细胞存活、迁移和分化中起到胚胎发育的作用。TAM受体的特征包括,胞外区为两个免疫球蛋白样结构域和两个纤维粘连蛋白III型重复序列,以及胞质激酶结构域(Trevor等,“TheanticoagulationfactorproteinSanditsrelative,Gas6,areligandsfortheTyro3/Axlfamilyofreceptortyrosinekinases”Cell,1995,80,661-670;Varnum等,“AxlreceptortyrosinekinasestimulatedbythevitaminK-dependentproteinencodedbygrowth-arrest-specificgene6”Nature,1995,373,623-626)。Axl信号对维持EMT相关的功能,包括侵入和转移,是必须的(Linger等,“TAMreceptortyrosinekinases:biologicfunctions,signaling,andpotentialtherapeutictargetinginhumancancer”Adv.CancerRes.,2008,100,35-83)。Axl过表达和信号转导与人类得多种恶性肿瘤有关联,例如结肠癌、乳腺癌、神经胶质瘤、甲状腺癌、胃癌、黑素瘤、肺癌,以及肾细胞癌(RCC)。更详细的Axl生物学作用在神经胶质瘤中被证实:Axl信号的降低可以减少神经胶质瘤的生长。而在乳腺癌中,Axl促使细胞迁移、血管形成、肿瘤发生和肿瘤生长。Axl已经被证实在肿瘤的产生中起到多重作用,并且靶向Axl的治疗抗体不仅可以阻断恶性肿瘤细胞的Axl功能,还可以阻断肿瘤间质的Axl功能。将抑制Axl与抗-VEGF合用,其累加效应提示了阻断Axl功能是促进“抗血管生成治疗”的一种有效手段(Li等,“Axlasapotentialtherapeutictargetincancer:roleofAxlintumorgrowth,metastasisandangiogenesis”oncogene,2009,28,3442-3455;andLinger等,“TAMreceptortyrosinekinases:biologicfunctions,signaling,andpotentialtherapeutictargetinginhumancancer”Adv.CancerRes.,2008,100,35-83)。Axl的高水平表达与多种癌症的低存活率相关,前述癌症包括乳腺癌(christine等,“Axlisanessentialepithelial-to-mesenchymaltransition-inducedregulatorofbreastcancermetastasisandpatientsurvival”Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2010,107(3),1124-1129)、急性骨髓性白血病(Amer.Soc.Hematol.AnnualMeeting,SanDiego2011)、多形性胶质母细胞瘤(Markus等,“Axlandgrowtharrest-specificgene6arefrequentlyoverexpressedinhumangliomasandpredictpoorprognosisinpatientswithglioblastomamultiforme”Clin.CancerRes.,2008,14,130-138)和骨肉瘤(Han等,“Gas6/Axlmediatestumorcellapoptosis,migrationandinvasionandpredictstheclinicaloutcomeofosteosarcomapatients”Biochem.Biophys.Res.Commun.,2013,435(3),493-500)。此外,对于使用靶向EGFR药物,例如塔西瓦(厄洛替尼)来治疗肺癌的患者而言,Axl的活化已经被证明是使其产生抗药性的机制之一(Zhang等,“ActivationoftheAxlkinasecausesresistancetoEGFR-targetedtherapyinlungcancer”Nat.Genet.,2012,44(8),852-860)。Mer的表达与疾病进程本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物,其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药,其中:Q为H、ORa、NRaRb、‑C(=O)NRaRb、‑N(Rc)C(=O)Rd、‑N(Rc)C(=O)ORa或‑N(Rc)C(=O)NRaRb;U为CR7或N,条件是当U为N时,化合物不为2‑氧代‑1‑苯基‑N‑(5‑((2‑(吡咯烷‑1‑甲酰胺基)吡啶‑4‑基)氧基)吡啶‑2‑基)‑2,4,6,7‑四氢‑1H‑吡唑并[5,1‑c][1,4]噁嗪‑3‑甲酰胺或1‑(丁‑1,3‑二烯‑2‑基)‑2‑氧代‑N‑(5‑((2‑(吡咯烷‑1‑甲酰胺基)吡啶‑4‑基)氧基)吡啶‑2‑基)‑1,2,4,5,6,7‑六氢吡唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑甲酰胺;X为H、C1‑C6烷基、C3‑C8烯基、C3‑C8炔基、C3‑C8环烷基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(C3‑C8环烷基)、3‑8个原子组成的杂环基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(3‑8个原子组成的杂环基)、C6‑C10芳基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(C6‑C10芳基)、‑(C1‑C4亚烷基)‑(5‑10个原子组成的杂芳基)或5‑10个原子组成的杂芳基,其中各所述C1‑C6烷基、C3‑C8烯基、C3‑C8炔基、C3‑C8环烷基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(C3‑C8环烷基)、3‑8个原子组成的杂环基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(3‑8个原子组成的杂环基)、C6‑C10芳基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(C6‑C10芳基)、‑(C1‑C4亚烷基)‑(5‑10个原子组成的杂芳基)和5‑10个原子组成的杂芳基分别任选地被1、2、3、4或5个独立选自F、Cl、Br、CN、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、ORa、NRaRb、‑(C1‑C4亚烷基)‑ORa和‑(C1‑C4亚烷基)‑NRaRb的基团所取代;各Y独立地为H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C8环烷基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(C3‑C8环烷基)、3‑8个原子组成的杂环基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(3‑8个原子组成的杂环基)、C6‑C10芳基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(C6‑C10芳基)、5‑10个原子组成的杂芳基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(5‑10个原子组成的杂芳基)、ORa、NRaRb、‑(C1‑C4亚烷基)‑ORa或‑(C1‑C4亚烷基)‑NRaRb;W为‑(CH2)n‑、‑(CH2)nO‑、‑(CH2)nNH‑或‑(CH2)nS‑,其中n为0、1、2、3或4;各R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地为H、F、Cl、Br、CN、N3、ORa、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C2‑C6烯基或C2‑C6炔基;各Ra、Rb和Rc分别独立地为H、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C3‑C6环烷基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(C3‑C6环烷基)、3‑6个原子组成的杂环基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(3‑6个原子组成的杂环基)、C6‑C10芳基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(C6‑C10芳基)、‑(C1‑C4亚烷基)‑(5‑10个原子组成的杂芳基)或5‑10个原子组成的杂芳基,或者Ra、Rb和与它们相连的氮原子一起形成3‑8个原子组成的杂环,其中各所述C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C3‑C6环烷基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(C3‑C6环烷基)、3‑6个原子组成的杂环基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(3‑6个原子组成的杂环基)、C6‑C10芳基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(C6‑C10芳基)、‑(C1‑C4亚烷基)‑(5‑10个原子组成的杂芳基)、5‑10个原子组成的杂芳基和3‑8个原子组成的杂环分别任选地被1、2、3或4个独立选自F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基和C1‑C6烷氨基的基团所取代;Rd为H、C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(C3‑C8环烷基)、3‑8个原子组成的杂环基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(3‑8个原子组成的杂环基)、C6‑C10芳基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(C6‑C10芳基)、‑(C1‑C4亚烷基)‑(5‑10个原子组成的杂芳基)或5‑10个原子组成的杂芳基,其中各所述C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(C3‑C8环烷基)、3‑8个原子组成的杂环基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(3‑8个原子组成的杂环基)、C6‑C10芳基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(C6‑C10芳基)、‑(C1‑C4亚烷基)‑(5‑10个原子组成的杂芳基)和5‑10个原子组成的杂芳基分别任选地被1、2、3或4个独立选自F、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C...

【技术特征摘要】
2014.04.09 CN 20141014115611.一种化合物,其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物药学上可接受的盐,其中:Q为U为CR7或N;X为苯基;各Y独立地为H或C1-C6烷基;W为-(CH2)n-或-(CH2)nO-,其中n为0、1或2;各R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地为H、F、Cl或Br;和m为1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物,其具有下列结构之一:3.一种药物组合物,其包含权利要求1至2任意一项所述的化合物。4.根据权要求3所述的药物组合物,其中进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的任意组合。5.根据权利要求3或4所述的药物组合物,其中进一步包括治疗剂,所述治疗剂选自抗增殖剂、用于治疗动脉粥样硬化的药物、用于治疗肺纤维化的药物或它们的任意组合。6.根据权利要求5所述的药物组合物,其中所述治疗剂为苯丁酸氮芥、美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、达卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、巯基嘌呤、氟达拉滨、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷、曲贝替定、更生霉素、多柔比星、表柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、博来霉素、丝裂霉素C、伊沙匹隆、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林类似物、甲地孕酮、强的松、地塞米松、甲泼尼龙、沙利度胺、干扰素α、亚叶酸钙、西罗莫司、西罗莫司脂化物、依维莫司、阿法替尼、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼、阿西替尼、硼替佐米、波舒替尼、布立尼布、卡博替尼、西地尼布、crenolanib、克卓替尼、达拉菲尼、达可替尼、达努塞替、达沙替尼、...

【专利技术属性】
技术研发人员:习宁吴彦君
申请(专利权)人:广东东阳光药业有限公司加拓科学公司
类型:发明
国别省市:广东;44

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