六氢并环戊二烯衍生物的盐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及(2S,4S)-1-[2-[[5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷的酸加成盐，其制备方法和含有该酸加成盐的药物组合物以及所述化合物或药物组合物用于制备二肽基肽酶(DPP-IV)相关疾病的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】

： 本专利技术涉及（2S，4S) -1- 氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷的酸加成盐，其制备方法以及含有该酸 加成盐的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶（DPP-IV)抑制剂的用途。
技术介绍
： 糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或 作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，它和肿瘤及心血管疾病已成为威胁人类健康 的三大疾病。糖尿病是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏而引起血中葡萄糖浓度升高，进 而使糖从尿液中排出，并出现多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状。通常来说有两种类 型的糖尿病。I型糖尿病人，即胰岛素依赖型糖尿病（IDDM)患者的主要特点是自身免疫过 程损伤胰腺e细胞，胰岛素产生的很少或者没有，要依赖胰岛素治疗。II型糖尿病人或非 胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM)患者更常见，其血浆内胰岛素水平与非糖尿病患者的相同或 者更高，然而对胰岛素产生抵抗，导致胰岛素无法在肌肉组织中对葡萄糖摄取、氧化、存储 进行激活，无法有效抑制脂肪组织脂解作用和肝脏葡萄糖的产生及分泌。并且II型糖尿病 并发症，如冠状心脏病、中风、高血压、肾病、神经病和视网膜病等疾病的危险性显著增加。 二肽基肽酶（DPP-IV)是与糖尿病有关的一种重要的酶，是一种丝氨酸蛋白酶，它 可以在次末端含有一个脯氨酸残基的肽链里裂解N-末端二肽酶。有研宄表明DPP-IV可以 阻止胰高血糖素样肽（GLP-I)的分泌，尤其可以裂解GLP-I中N-末端的组-丙二肽酶，使 GLP-I失活，半衰期不足2分钟，降解GLP-I后的无活性代谢物能与GLP-I受体结合，从而 缩短了对GLP-I的生理反应。研宄发现DPP-IV抑制剂能够完全保护内源性甚至外源性的 GLP-I不被DPP-IV灭活，而GLP-I对胰腺胰岛素的分泌具有重要的刺激作用并能直接影响 葡萄糖的分配，有效地稳定血糖，并且不会引起严重低血糖，因此DPP-IV抑制剂对治疗II 型糖尿病能够起到很好的作用。 用DPP-IV抑制剂来治疗II型糖尿病的原则已经被强有力的证实了。很多DPP-IV 抑制剂已经在临床开发的各个阶段，目前已上市的DPP-IV抑制剂有Sitagliptin(W0 2003004498)、Vildagliptin(W01998019998)、Saxagliptin(W) 2001068603)、Alogliptin benzoate(WO2005095381),Linagliptin(W02004018468),Anagliptin(WO2004067509), Teneligliptin(WO2002014271)>gemigliptintartaricacid(W02006104356) 等，处于预注册阶段的DPP-IV抑制剂有Omarigliptin(WO2010056708)、 Trelagliptin(W02005095381);处于临床三期阶段的DPP-IV抑制剂有Evogliptin(TO 20〇813〇151)、Gosogliptin(W〇2〇〇5ll6〇14)等。 然而，尽管已有若干DPP-IV抑制被使用或公开，仍然需要开发更多的、更优良的 DPP-IV抑制剂来满足临床用药的需求。 本专利技术的目的是提供一类具有DPP-IV抑制活性的盐，并且其可用于制备治疗或 缓解糖尿病及其相关疾病的药物。 本申请的申请人于2012年06月25日提交的申请PCT/ CN2013/077899(W02014000629)描述了一类六氢并环戊二烯衍生物，以及其作为DPP-IV抑 制剂的应用，经试验证明，其中公开的实施例3和实施例9对于DPP-IV的抑制作用明显，因 此将其中内容整个作为本专利技术的参考文献。 本专利技术的另一目的是提供如式（I)所示化合物的药学上可接受的酸加成盐及其 组合物，具有较好的生物活性，并且明显改善了化合物的稳定性和药代动力学性质，从而具 有更优良的成药性。
技术实现思路
-方面，本专利技术提供了如式⑴所示化合物（2S，4S)-l-氨基]乙酰基]_4_氟_2_腈基吡略烧 的酸加成盐或者其立体异构体的酸加成盐， 在一些实施例中，本专利技术所述的酸加成盐为式（I)所示化合物的立体异构体的酸 加成盐，其中，式（I)所示化合物的立体异构体具有如式（la)、（Ib)、（Ic)或（Id)所示结 构： 在另一些实施例中，本专利技术所述的酸加成盐为式（Ia)所示结构的酸加成盐： 在一些实施例中，本专利技术涉及式（I)所示化合物（2S，4S)-l-氨基]乙酰基]_4_氟_2_腈基吡略烧 的酸加成盐或者其立体异构体的酸加成盐，其中所述的酸加成盐，为本领域常见的与无机 酸加成得到的盐或与有机酸加成得到的盐。进一步的，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硫酸氢、 亚硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸或偏磷酸，优选盐酸或磷酸；所述有机酸选自甲磺酸、乙磺酸、柠 檬酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、羟基乙酸、羟乙基磺酸、 马来酸、乳酸、乳糖酸、草酸或三氟乙酸，优选对甲苯磺酸、三氟乙酸、酒石酸、苹果酸、甲磺 酸或苯磺酸。 在另一些实施例中，本专利技术式（I)所示化合物的酸加成盐包括，但不限于： 表 1 另一方面，本专利技术涉及式⑴所示化合物（2S，4S)-l-氨基]乙酰基]_4_氟_2_腈基吡略烧 的酸加成盐的制备方法，包括使式（I)、式（Ia)、式（Ib)、式（Ic)或式（Id)所示化合物在有 机溶剂中与相应的无机酸或有机酸反应，以生成所述酸加成盐的成盐步骤。 上述制备方法中，所用到的有机溶剂包括但不限于以下溶剂：醇，如甲醇、乙醇、 异丙醇、正丙醇或正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯或乙酸正丁酯；卤代烷 烃，如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷；四氢呋喃；其中所述有机溶剂优选甲醇、乙醇、异丙 醇、乙酸乙酯或二氯甲烷。 上述制备方法中，所用到的有机溶剂还可以是混合溶剂，所述混合溶剂是指两种 或两种以上按一定体积比组成的混合溶剂，包括但不限于以下混合溶剂体系及比例：甲醇 /二氯甲烧（v/v= 1/1)、乙醇/二氯甲烧（v/v= 1/6)、乙醇/二氯甲烧（v/v= 1/1)、异 丙醇/二氯甲烷（v/v= 1/1)或四氢呋喃/二氯甲烷。 另一方面，本专利技术还涉及一种药物组合物，包含有效治疗剂量的本专利技术所述的酸 加成盐，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。 在一些实施例中，本专利技术所述的药物组合物进一步地包含附加治疗剂，其中所述 附加治疗剂选自非DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血 压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。 在另一些实施例中，所述非DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物和抗高血糖药物分 别独立地选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、aP2抑制剂、 PPARa/y双激活剂、SGLT-2抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-I(GLP-I)受 体激动剂、PTPlB抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖-6-磷酸酶抑制剂或其组合。 在一些实施例中，所述降脂药物选自MTP抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯 合成酶抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(I)所示化合物(2S,4S)‑1‑[2‑[[5‑羟基‑2‑甲基‑3,3a,4,5,6,6a‑六氢‑1H‑并环戊二烯‑2‑基]氨基]乙酰基]‑4‑氟‑2‑腈基吡咯烷的酸加成盐或者其立体异构体的酸加成盐，

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：顾峥，伍武勇，康盼盼，邓炳初，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44