IL‑17A结合物及其用途制造技术

技术编号:12127748 阅读:101 留言:0更新日期:2015-09-25 16:37
提供了一种特异性识别IL‑17A并能与IL‑17A结合的抗体。可用于治疗因白介素‑17A高表达引起的炎症和自身免疫疾病,包括银屑癣,银屑病关节炎,强直性脊柱炎,多发性硬化症,炎性关节炎等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL-17A结合物及其用途
本专利技术涉及一种IL-17A结合物,以及其作为治疗剂特别是作为各种炎症或自身免疫疾病治疗剂的用途。
技术介绍
白介素-17家族的细胞因子被分别命名为白介素-17A到白介素-17F。同时,人们还找到了它们的受体家族:白介素-17受体A到白介素-17受体E。这些白介素-17细胞因子可以结合到相对应的受体成员上,从而介导不同的炎症反应。该家族中最具代表性的成员是白介素-17A。迁移到机体受感染或损伤处的淋巴细胞会分泌白介素-17A。白介素-17A一方面会诱导炎症因子以及趋化因子的表达,从而招募更多的免疫细胞到达炎症部位加剧炎症反应;另一方面,白介素-17A还会诱导一些组织修复相关因子的表达,从而加速机体的恢复。虽然白介素-17A在宿主抗感染和组织修复过程中起到扩大免疫防御反应和保护机体的作用,但是在很多自身免疫病病人和肿瘤病人当中,白介素-17A是高表达的,过高的白介素-17A水平对于病理发展起到恶化作用,因为它可以诱导很多炎症因子的表达。很多动物实验也证明,白介素-17A的缺失或者白介素-17A被抗体中和,可以有效抑制多种自身免疫病病理程度。有证据证明以IL-17信号为靶点治疗自身免疫病,包括风湿性关节炎(RA)、银屑病、克罗恩氏病、多发性硬化症(MS)、牛皮癣疾病、哮喘和红斑狼疮,均有一定的疗效(参见例如Aggarwal等人,J.Leukoc.Biol.,71(1):1-8(2002);Lubberts等人)。人源IL-17基因编码是一条长达155个氨基酸的多肽。该多肽包含一个19个氨基酸的信号序列和一个132个氨基酸的成熟区域。人IL-17A是一个相对分子量为17,000Da的糖蛋白(Spriggs等人,J.Clin.Immunol.,17:366-369(1997)),以同源二聚体或异源二聚体的形式存在。同系物IL-17F可与IL-17A复合形成IL-17A/F异二聚体。IL-17F(IL-24,ML-1)与IL-17A的氨基酸顺序相似性高达55%,其受体同是IL-17R。IL-17R在各种细胞,包括血管内皮细胞、外周T细胞、B细胞、成纤维细胞、髓单核细胞和骨髓基质肌细胞中普遍表达(Kolls等人,Immunity,21:467-476(2004);Kawaguchi等人,J.AllergyClin.Immunol.,114(6):1267-1273(2004);Moseley等人,CytokineGrowthFactorRev.,14(2):155-174(2003))。自白介素-17A的发现至今,发现了各种抗IL-17A抗体,如CN101001645A,CN101326195A,CN101646690A,然而仍需要开发各种在炎症反应和自身免疫疾病中有效降低或抵消IL-17活性的改良的抗体。
技术实现思路
本专利技术提供一种亲和力更高,半衰期更长的抗IL-17A抗体。本专利技术提供如下的一种IL-17A结合物,其包含:抗体轻链可变区,所述的抗体轻链可变区包含0-3个选自如SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15所示的LCDR区;和抗体重链可变区,所述的抗体重链可变区包含0-3个选自如SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12所示的HCDR区;其中抗体轻链可变区和重链可变区的CDR区数目不能同时为0。根据本专利技术的一些实施方式,一种IL-17A结合物,其包含SEQIDNO:13。根据本专利技术的一些实施方式,一种IL-17A结合物,其包含SEQIDNO:14。根据本专利技术的一些实施方式,一种IL-17A结合物,其包含SEQIDNO:15。根据本专利技术的一些实施方式,一种IL-17A结合物,其包含SEQIDNO:10。根据本专利技术的一些实施方式,一种IL-17A结合物,其包含SEQIDNO:11。根据本专利技术的一些实施方式,一种IL-17A结合物,其包含SEQIDNO:12。根据本专利技术的一些实施方式,一种IL-17A结合物,其包含1个选自如SEQIDNO:13、SEQIDNO:14或SEQIDNO:15所示的LCDR区。根据本专利技术的一些实施方式,一种IL-17A结合物,其包含1个选自如SEQIDNO:10、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12所示的HCDR区。根据本专利技术的一些实施方式,一种IL-17A结合物,其包含2个选自如SEQIDNO:13、SEQIDNO:14或SEQIDNO:15所示的LCDR区。根据本专利技术的一些实施方式,一种IL-17A结合物,其包含2个选自如SEQIDNO:10、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12所示的HCDR区。根据本专利技术的一些实施方式,一种IL-17A结合物,其包含3个LCDR区,其中LCDR1的氨基酸序列如SEQIDNO:13所示,LCDR2的氨基酸序列如SEQIDNO:14所示,LCDR3的氨基酸序列如SEQIDNO:15所示。根据本专利技术的一些实施方式,一种IL-17A结合物,其包含3个HCDR区,其中HCDR1的氨基酸序列如SEQIDNO:10所示,HCDR2的氨基酸序列如SEQIDNO:11所示,HCDR3的氨基酸序列如SEQIDNO:12所示。根据本专利技术的一些实施方式,一种IL-17A结合物,其抗体轻链可变区进一步包含鼠源κ、λ链或其变体的轻链FR区。在一些实施方式中,所述的抗体轻链可变区序列为:SEQIDNO:2。进一步地,所述的IL-17A结合物包含鼠源κ、λ链或其变体的轻链恒定区。根据本专利技术的一些实施方式,一种IL-17A结合物,其抗体重链可变区进一步包含重鼠源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其变体的重链FR区。在一些实施方式中,所述的抗体重链可变区序列为:SEQIDNO:1。进一步地,所述IL-17A结合物包含鼠源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其变体的重链恒定区。根据本专利技术的一些实施方式,一种IL-17A结合物,其抗体轻链可变区进一步包含人源κ、λ链或其变体的轻链FR区;在一些实施方式中,所述抗体轻链可变区的轻链FR区是氨基酸序列如SEQIDNO:4所示的人种系轻链A10的FR区或其变体。在一些实施方式中,所述抗体轻链可变区上的FR区序列变体指在人种系轻链A10的轻链FR区有0-10的氨基酸变化。在一些实施方式中,所述抗体轻链可变区上的FR区序列变体的氨基酸变化选自以下的一种或多种:F71Y、K49Y、Y36F、L47W。在一些实施方式中,所述抗体轻链选自:SEQIDNO:9及其变体。进一步地,所述的IL-17A结合物包含人源κ、λ链或其变体的轻链恒定区。根据本专利技术的一些实施方式,一种IL-17A结合物,其体重链可变区进一步包含人源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其变体的重链FR区;在一些实施方式中,所述抗体重链可变区上的重链FR区是氨基酸序列如SEQIDNO:3所示的人种系重链VH1-18的FR区或其变体;在一些实施方式中,所述抗体重链可变区上的FR区序列变体指在VH1-18的重链FR区有0-10的氨基酸变化;在一些实施方式中,其中所述抗体重链可变区上的FR序列变体的氨基酸变化选自以下的一种或多种:A93T、T71A、M48I、V67A、M69L、T7本文档来自技高网
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【技术保护点】
PCT国内申请,权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.18 CN 20131058094271.一种IL-17A结合物,其包含:抗体轻链可变区,所述的抗体轻链可变区包含如SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15所示的LCDR区;和抗体重链可变区,所述的抗体重链可变区包含如SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12所示的HCDR区。2.如权利要求1所述的IL-17A结合物,其抗体轻链可变区进一步包含鼠源κ链或鼠源κ链变体的轻链FR区、或者鼠源λ链或鼠源λ链变体的轻链FR区。3.如权利要求2所述的IL-17A结合物,其中所述的抗体轻链可变区氨基酸序列如SEQIDNO:2所示。4.如权利要求2-3中任一项所述的IL-17A结合物,其进一步包含鼠源κ链或其变体的轻链恒定区、或者λ链或其变体的轻链恒定区。5.如权利要求1所述的IL-17A结合物,其抗体重链可变区进一步包含鼠源IgG1或其变体的重链FR区、IgG2或其变体的重链FR区、IgG3或其变体的重链FR区、IgG4或其变体的重链FR区。6.如权利要求5所述的IL-17A结合物,其中所述的抗体重链可变区氨基酸序列如SEQIDNO:1所示。7.如权利要求5-6中任一项所述的IL-17A结合物,其进一步包含鼠源IgG1或其变体的重链恒定区、IgG2或其变体的重链恒定区、IgG3或其变体的重链恒定区、IgG4或其变体的重链恒定区。8.如权利要求1所述的IL-17A结合物,其抗体轻链可变区进一步包含人源κ链或其变体的轻链FR区、或者λ链或其变体的轻链FR区。9.如权利要求8所述的IL-17A结合物,其中所述轻链FR区是氨基酸序列如SEQIDNO:4所示的人种系轻链A10的FR区或其变体。10.如权利要求9所述的IL-17A结合物,其中所述人种系轻链A10的FR区变体是指在人种系轻链A10的FR区有0-10的氨基酸变化。11.如权利要求10所述的IL-17A结合物,其中所述氨基酸变化选自如下的一种或多种:F71Y、K49Y、Y36F、L47W。12.如权利要求8所述的I...

【专利技术属性】
技术研发人员:张连山刘佳建曹国庆孙飘扬
申请(专利权)人:上海恒瑞医药有限公司江苏恒瑞医药股份有限公司
类型:发明
国别省市:上海;31

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